發(fā)布日期：2017-03-03

癌細(xì)胞是一種具有無(wú)限增殖的能力的細(xì)胞，癌細(xì)胞基因組會(huì)出現(xiàn)許多基因突變，從而產(chǎn)生許多功能障礙的蛋白質(zhì)。與其他所有細(xì)胞一樣，癌細(xì)胞為了生存也需要時(shí)刻清除細(xì)胞內(nèi)“垃圾”?，F(xiàn)在，加利福利亞理工學(xué)院生物學(xué)教授和霍華德休斯醫(yī)學(xué)院研究所研究員Ray Deshaies實(shí)驗(yàn)室的生物學(xué)家已經(jīng)研發(fā)了一種新方法來(lái)抑制癌細(xì)胞的清除機(jī)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞內(nèi)充滿(mǎn)缺陷的蛋白質(zhì)，從而自我毀滅。

該研究于2月27日發(fā)表在《Nature Chemical Biology》雜志上。

蛋白酶體是一種中空?qǐng)A柱結(jié)構(gòu)，主要作用是降解細(xì)胞不需要的或有缺陷的蛋白質(zhì)，它使得蛋白質(zhì)被降解，而后蛋白質(zhì)被切割成短的肽段并排出胞外。當(dāng)細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè)有缺陷的蛋白質(zhì)時(shí)，它會(huì)被至少四個(gè)稱(chēng)為泛素的小型蛋白質(zhì)標(biāo)記，與蛋白酶體形成“多泛素鏈”，將蛋白酶體帶到這一標(biāo)記的蛋白質(zhì)上，開(kāi)始其降解過(guò)程，此時(shí)蛋白酶體上稱(chēng)為Rpn11的部分會(huì)切斷泛素鏈。此步驟是必須的，因?yàn)榉核劓溙蠖荒苎b配在蛋白酶體內(nèi)部。

由Deshaies團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)圣地亞哥分校研究人員合作研發(fā)的一種新化合物能抑制Rpn11的活性，使得蛋白酶體不可能完全破壞有害的蛋白質(zhì)，而這些有害蛋白質(zhì)的大量積累會(huì)引起細(xì)胞災(zāi)難性應(yīng)激，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

盡管化合物會(huì)影響所有細(xì)胞中的蛋白酶體，但是正常細(xì)胞中功能障礙的蛋白質(zhì)較少，所以某些類(lèi)型的癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)蛋白酶體抑制劑更加敏感，因此即使小劑量的藥物也有致命的作用。

“目前所有針對(duì)蛋白酶體的抗癌藥物都是通過(guò)抑制蛋白酶體內(nèi)部的蛋白切割酶而發(fā)揮作用，因此他們都具有類(lèi)似的缺點(diǎn)，并且會(huì)隨著時(shí)間的推移作用消失，”生物和生物工程博士后以及該論文的第一作者Jing Li說(shuō)到。“我們的研究提供了一種替代途徑，使蛋白酶體失效，包括那些不再對(duì)現(xiàn)有藥物其反應(yīng)的細(xì)胞。”

該化合物已經(jīng)在人類(lèi)癌細(xì)胞中做過(guò)試驗(yàn)，但是還需要更多的工作來(lái)進(jìn)一步提高其效力，并且還需要通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)其作為藥物的潛力。

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