發(fā)布日期：2017-05-26
2017年5月20日，在中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院主辦的“生物標(biāo)志物與液體活檢論壇”上，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院陳洛南教授，分享了基于動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物檢測(cè)“未病”的創(chuàng)新理論，通過(guò)關(guān)聯(lián)分析，構(gòu)建動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，區(qū)分人體健康和疾病前的不同狀態(tài)，有助于疾病的早期篩查和診斷。貝殼社（iBio4P）作為媒體支持全程參與論壇。
只測(cè)3個(gè)基因 乳腺癌診斷準(zhǔn)精度高達(dá)96%
目前人們?cè)诨蚪M學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)中，對(duì)樣本進(jìn)行了大量測(cè)序并獲得各種基因數(shù)據(jù)和其他高緯數(shù)據(jù)，然而這些樣本值都是基于一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，一個(gè)狀態(tài)下的絕對(duì)值，隨著時(shí)間和條件變化，這些數(shù)值可能發(fā)生變化，所以并不是很好的表征特征的穩(wěn)定分析值。
文獻(xiàn)報(bào)道，疾病的發(fā)生發(fā)展并非一個(gè)細(xì)胞、一個(gè)基因或一個(gè)蛋白的功能異常，而是一群相關(guān)性分子或網(wǎng)絡(luò)相互作用的結(jié)果，比如基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)某基因發(fā)生突變時(shí)，調(diào)控關(guān)系就消失了，所以需要在網(wǎng)絡(luò)中，研究該基因和其他相關(guān)生物標(biāo)志物的交互作用，這就提出網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物的概念，由于它考慮到生物分子間的聯(lián)系，所以比傳統(tǒng)疾病檢測(cè)方法更準(zhǔn)確。實(shí)際上，這種交互網(wǎng)絡(luò)并不局限于基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，也包含蛋白交互網(wǎng)絡(luò)、RNA網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)和代謝網(wǎng)絡(luò)等。
陳洛南教授提出，檢測(cè)一個(gè)樣本，甚至是單個(gè)細(xì)胞，也能構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)診斷疾病。舉例說(shuō)明，先為N個(gè)正常樣本測(cè)量數(shù)據(jù)，通過(guò)生物軟件做出一個(gè)包含若干基因和若干條映射關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)網(wǎng)絡(luò)。類(lèi)似方法，將疾病樣本和N個(gè)正常樣本一起，對(duì)N+1個(gè)樣本再構(gòu)建新的相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)，用新網(wǎng)絡(luò)和標(biāo)準(zhǔn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行對(duì)比，研究?jī)烧唛g差異，就得出疾病的網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物。所以在原先對(duì)照基礎(chǔ)上，只要有一個(gè)新樣本，對(duì)它重做一次參照物映射，就可以得到一個(gè)新網(wǎng)絡(luò)。該相關(guān)性數(shù)據(jù)穩(wěn)定，不會(huì)隨著狀態(tài)或條件發(fā)生變化。陳洛南教授說(shuō)，“聯(lián)想到傅里葉變換，一個(gè)隨著時(shí)間不斷變化的東西，一旦變化到頻域空間，就顯示出非常穩(wěn)定的特征，在頻域空間進(jìn)行分析，就得到非常重要的信息。”
以乳腺癌實(shí)驗(yàn)為例，對(duì)50個(gè)正常樣本構(gòu)建參照物網(wǎng)絡(luò)，再對(duì)1000個(gè)實(shí)驗(yàn)樣本分別進(jìn)行映射，雖然都是乳腺癌疾病，但每個(gè)人的網(wǎng)絡(luò)特征都不同，最后發(fā)現(xiàn)在96%的疾病樣本網(wǎng)絡(luò)中，有3個(gè)基因的表達(dá)全部上調(diào)。這表明，對(duì)個(gè)體只測(cè)量3個(gè)基因表達(dá)量，變換成網(wǎng)絡(luò)再分析，檢測(cè)精度可達(dá)96%，所以從網(wǎng)絡(luò)層面能找到更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。該理論在腎癌、胃癌、腦癌中都有相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
論壇上，陳洛南教授闡述理論的重要意義，首先對(duì)單個(gè)細(xì)胞的測(cè)序結(jié)果能做分析，實(shí)現(xiàn)單個(gè)樣本的網(wǎng)絡(luò)分析；不用做基因差異性表達(dá)分析，即可發(fā)現(xiàn)疾病關(guān)鍵基因或驅(qū)動(dòng)基因；有望代替生物標(biāo)志物，形成精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域新的網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物。“從網(wǎng)絡(luò)層面能診斷疾病，我想把所有醫(yī)學(xué)上的生物標(biāo)志物，都換成網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物，由醫(yī)生來(lái)?yè)駜?yōu)選擇采用哪一類(lèi)，我相信比分子標(biāo)志物更好。”
動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物疾病爆發(fā)前的早篩
上述的靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物能診斷疾病，而動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物（dynamical network biomarker，DNB）能用于疾病早期診斷和篩查。對(duì)此，陳洛南教授提出對(duì)疾病前兆——未病做定量診斷。
疾病的發(fā)生發(fā)展是從正常狀態(tài)緩慢變化到快速惡化的過(guò)程，由內(nèi)因外因的共同參與，內(nèi)因有隨機(jī)突變的累積，外因有PM2.5，食物，情緒等各種因素。
他認(rèn)為，傳統(tǒng)生物標(biāo)志物能靜態(tài)地研究疾病樣本和對(duì)照之間的差異，但在非線性和動(dòng)態(tài)的疾病發(fā)展過(guò)程中就不再重要。許多復(fù)雜生物過(guò)程存在一種普遍臨界現(xiàn)象，即由一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，經(jīng)過(guò)一個(gè)臨界點(diǎn)后在很短的時(shí)間內(nèi)快速地進(jìn)入另一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)。如許多復(fù)雜疾病的惡性轉(zhuǎn)化就是這樣的一種普遍現(xiàn)象，從正常狀態(tài)進(jìn)一步發(fā)展，經(jīng)歷快速不可逆的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，也是臨界點(diǎn)，最后發(fā)生疾病。
《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“上醫(yī)治未病，中醫(yī)治愈病，下醫(yī)治已病”，古人兩千年前就提出未病概念，但一直無(wú)法定量判斷。陳洛南教授表示，根據(jù)數(shù)學(xué)理論，一個(gè)人測(cè)量三次樣本，就能得出是否處于臨界狀態(tài)，但從統(tǒng)計(jì)學(xué)上講，需要測(cè)五個(gè)以上樣本。所以，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是一年體檢一次，體檢一次的結(jié)果是告訴你是否得病，但要想知道是不是要得病，一年需要體檢至少五次，數(shù)學(xué)上是只需三次。
他進(jìn)一步解釋?zhuān)袛嘁粋€(gè)人是否處于疾病臨界狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)，必須同時(shí)滿足以下三個(gè)條件：第一，在相關(guān)性數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)中，臨界時(shí)關(guān)系會(huì)發(fā)生奇特變化，一些基因或蛋白相關(guān)性極具升高；第二，和其他分子相比，一些分子的相關(guān)性臨界時(shí)全部消失；第三，一群分子會(huì)不一樣，一會(huì)高一會(huì)低，出現(xiàn)很大波動(dòng)；這表明樣本已經(jīng)到了臨界狀態(tài)，進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展就會(huì)演變?yōu)榧膊 ?/p>
該理論已在肺損傷、肝癌的癌前轉(zhuǎn)移、糖尿病等實(shí)驗(yàn)研究中都得到證實(shí)，均發(fā)現(xiàn)了信號(hào)很強(qiáng)的臨界狀態(tài)，表明臨界點(diǎn)是確實(shí)存在的。
陳洛南教授指出，DNB有諸多優(yōu)點(diǎn)，首先，不需要建立任何模型，是一個(gè)model-free的方法；第二，DNB可以在小樣本條件下獲得疾病突變前的預(yù)警信號(hào)；第三，是突破穩(wěn)定狀態(tài)，首先進(jìn)入疾病狀態(tài)的主導(dǎo)分子群或生物分子的子網(wǎng)絡(luò)，能主導(dǎo)疾病發(fā)展，而不是受疾病影響的分子群，所以具有重要生物學(xué)意義。“所以是DNB推動(dòng)疾病過(guò)程，最終由下游差異基因?qū)崿F(xiàn)生物功能。”
陳洛南教授介紹，實(shí)際上臨界理論在社會(huì)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、生態(tài)學(xué)中都有廣泛的預(yù)測(cè)應(yīng)用。著名的例子有股市中的羊群效應(yīng)；網(wǎng)絡(luò)傳播學(xué)中引爆熱點(diǎn)；通過(guò)銀行現(xiàn)金流預(yù)測(cè)紐約市場(chǎng)崩盤(pán)；云南洱海富養(yǎng)狀態(tài)，預(yù)測(cè)藻類(lèi)繁衍成災(zāi)等等。
今年4月，Nature雜志發(fā)文，題目是捕捉癌癥臨界點(diǎn)正成為新熱點(diǎn)（Hunt for cancer ‘tipping point’ heats up），表明該理論在國(guó)際上越發(fā)得到認(rèn)可。“去年在一次答辯時(shí)，還有專(zhuān)家質(zhì)疑這個(gè)理論是算命。但今年已成為新的熱點(diǎn)，在藥物反應(yīng)方面也有DNB的應(yīng)用，現(xiàn)在沒(méi)有人說(shuō)是算命了，臨界點(diǎn)研究將成為癌癥研究的下一個(gè)大方向。”陳洛南教授說(shuō)。
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