發(fā)布日期：2017-07-13
比爾·莫瑞茲（Bill Maurits）坐在費城的一間候診室里，準備著接受含有上萬億病毒顆粒的靜脈注射。他腦子里想：“開始吧！我再也不想等了。”
莫瑞茲患有B型血友病，導(dǎo)致他的身體無法產(chǎn)生一種凝血蛋白：凝血因子IX，即使是很小的傷口也會造成大量失血。從10歲以來，他一直依靠注射“貴到夸張”的替代性蛋白維持生活。他關(guān)節(jié)因為多次瘀血變得嚴重損傷。最近，他的左腳踝疼得要命。
莫瑞茲是一個工程設(shè)計師。他加入了一項臨床試驗，要接受注射病毒載體，里面含有能夠產(chǎn)生凝血蛋白因子IX的正?；?。結(jié)束治療后2個月期間，他都沒有再注射過凝血因子IX的替代蛋白。1年過去了，治療的效果還在維持，他扭傷腳踝或瘀傷時不再流血不止。他認為：“基因療法起作用了，這是唯一的解釋。”
對像莫瑞茲這樣的病人，以及為完善基因療法奮斗了30年的科學(xué)家們來說，這些結(jié)果無疑是令人滿意的。如果基因療法獲得成功，像血友病這樣的災(zāi)難性的疾病能被一劑治愈，盡管它的價格可能不菲。“但這或許是值得的”，國際血友病聯(lián)盟（World Federation of Hemophilia）的前主席馬克·斯金納（Mark Skinner）律師說。血友病患者每天的生活都面臨巨大挑戰(zhàn)。由于體內(nèi)缺少凝血因子蛋白，任何小傷口和瘀傷都有可能造成危險，未檢測到的體內(nèi)出血會危及生命?；蛑委熕坪跏且粋€很好的選擇，因為這可能是一次性的“治愈”。
基因療法30年
莫瑞茲接受的基因療法來自于一家叫做Spark的公司。該公司的總裁兼首席科學(xué)官，聯(lián)合創(chuàng)始人凱瑟琳（Katherine High）博士是一位對遺傳疾病基因治療有著長期興趣的血液學(xué)專家。
1989年，凱瑟琳博士作為賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）教授，曾研究分離了犬類的凝血因子IX蛋白。在此后的十年間，作為費城兒童醫(yī)院（Children's Hospital of Philadelphia，CHOP）細胞和分子治療中心的主任，凱瑟琳博士組建了一個多學(xué)科科學(xué)家和研究人員小組，致力于發(fā)現(xiàn)遺傳疾病的新基因和細胞療法，并促進將臨床前發(fā)現(xiàn)快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用?；虔煼ǔ掷m(xù)有效地治愈了上百只患血友病的狗。但在人體內(nèi)的嘗試卻遇到瓶頸。
1999年是基因治療研發(fā)歷史上悲慘的一年。1999年9月17日，18歲的杰西·蓋爾辛格（Jesse Gelsinger）因為肝臟遺傳疾病參與賓夕法尼亞大學(xué)的一項基因治療臨床試驗，后因產(chǎn)生大量免疫反應(yīng)導(dǎo)致多器官衰竭而死亡。這是公認的基因治療臨床試驗中死亡的第一人。同一年，曾接受基因治療的嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥（SCID）的9名嬰兒患者中，有4名在治療后3至6年內(nèi)被發(fā)現(xiàn)患有白血病，再次使基因治療領(lǐng)域陷入倒退。
2006年以后，臨床成功使基因治療重新獲得了研究人員的關(guān)注。血友病是其中一個重要的領(lǐng)域。2006年，凱瑟琳博士團隊中《自然》期刊發(fā)表論文（參考資料[7]），證實在基因療法可以提高患者體內(nèi)凝血因子IX的水平，然而該療效很快就被人體免疫反應(yīng)破壞了。任何時候有異物進入人體，免疫系統(tǒng)都會攻擊外來入侵者。因此患者被基因療法修正的細胞也受到免疫系統(tǒng)攻擊，使得基因療法的效果降低。免疫反應(yīng)成了基因治療的一大難題。
2010年，倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）和孟菲斯圣·裘德醫(yī)院（St. Jude’s Hospital in Memphis）的研究人員從凱瑟琳博士的失敗中汲取了經(jīng)驗。他們使用免疫抑制藥物，在恰好的時機用藥以控制基因療法的療效。然而使用了免疫抑制藥物后，即使用上最高劑量的基因療法產(chǎn)生的療效仍不夠強大。5名接受試驗的患者最終產(chǎn)生了正常人體內(nèi)5%的凝血因子IX水平。這一改善離完全治愈還有很大距離。
2013年，凱瑟琳博士帶著她在費城兒童醫(yī)院的基因療法研究團隊自立門戶，創(chuàng)辦了Spark公司。很快，跨國醫(yī)藥公司也對基因療法重拾了興趣。2014年，輝瑞（Pfizer）收購了Spark基因療法的商業(yè)化權(quán)利，輝瑞自己的產(chǎn)品中就包括凝血因子IX蛋白（商品名為BeneFix）。
凱瑟琳博士帶領(lǐng)Spark公司尋找一個適當?shù)牟《咀⑸淞浚杭饶芏氵^免疫系統(tǒng)進攻，又能使凝血因子IX的水平大為提高。為使目標DNA能直接到達合成凝血因子IX的肝臟部位，他們重新設(shè)計了攜帶DNA的病毒載體。
轉(zhuǎn)機來自于一位特殊的患者。當時，有文獻報道了意大利有一位年輕男子的腿上突然長了一個嚴重的血塊。研究發(fā)現(xiàn)，原來他的凝血因子IX基因發(fā)生了變異，導(dǎo)致過度活躍，造成了他體內(nèi)的凝血水平相當于正常人的776%。他的不幸反而成為了凱瑟琳博士團隊的意外之喜。他們利用這一個過度活躍的Padua基因突變增強了血友病基因療法的效果。
在Spark的實驗室里，一條閃閃發(fā)亮的白色走廊兩邊都是制造病毒顆粒的無菌室。Spark公司可以在這些病毒載體中植入基因。病毒載體被注入病人體內(nèi)后就直接到達肝臟細胞，并在那里卸下新的外源DNA。
2016年7月，Spark公司開發(fā)的基因療法SPK-9001獲得FDA突破性療法認定，最初接受治療的4名患者體內(nèi)升高的IX凝血因子水平少則維持了7周，多則維持了22周。在接受治療后的這段觀察時間里，他們都不需要接受輸液來補充凝血因子。要知道，如果接受傳統(tǒng)療法，在同樣的時間段里他們將需要接受100多次輸液來補充凝血因子！
2017年4月，Spark公司公布的最新1/2期臨床數(shù)據(jù)顯示，接受了該基因療法的10名患者體內(nèi)繼續(xù)保持著穩(wěn)定且持久的凝血因子IX活性。在這10名患者中，9名患者在接受了基因療法之后就再也沒有接受過凝血因子，另外一名患者同時患有嚴重的關(guān)節(jié)炎，在出現(xiàn)持續(xù)的關(guān)節(jié)疼痛后，謹慎起見接受了凝血因子輸入。
根據(jù)Spark公司7月10日公布了最新的跟蹤數(shù)據(jù)，5名患者接受SPK-9001試驗性基因治療已經(jīng)過去1年，其中一名患者治療后已經(jīng)過去了約18個月；所有這些患者在治療后都已經(jīng)停止常規(guī)凝血因子IX輸液并且顯示出持續(xù)增加的IX活性水平。
法國INSERM研究機構(gòu)的基因治療科學(xué)家費德里科·明戈齊（Federico Mingozzi）博士曾說道：“雖然還不能說已經(jīng)找到了治愈方法，但這是第一次看起來效果不錯。真正的創(chuàng)新在于確實顯示出持續(xù)的療效。我以前從沒見過。”
終點線
本文開頭的工程設(shè)計師莫瑞茲就是第一批接受SPK-9001基因療法的4名患者之一。負責(zé)給莫瑞茲注射基因療法的費城兒童醫(yī)院林奇·喬治（Lindsey George）醫(yī)生說：“試驗?zāi)翘煳易钆d奮的時刻就是告訴比爾，他的凝血因子水平是多少。”
喬治說還一個巨大的問題仍然存在：大約40％的血友病患者不能從該基因療法中獲益。那是因為這種基因療法使用的病毒類型與自然界存在的感染病毒類似。所以許多人的血液中都有了病毒抗體，可以阻止Spark的基因療法到達肝臟。這部分患者被排除在研究之外。喬治說：“因為這個障礙，還不能認為這是一個現(xiàn)成的療法。“凱瑟琳博士的團隊正在努力解決這個問題，包括釋放誘餌病毒以吸收抗體。
正像Spark公司的標語所說的——“我們不跟隨腳步，我們創(chuàng)造新的路。”血友病是一種遺傳性疾病，所以對付它的最好方法是解決遺傳缺陷。這也是Spark公司2013年創(chuàng)立時的目標。該公司目前的產(chǎn)品線共有8種不同的基因療法，正在進行4項臨床試驗，涵蓋遺傳性視網(wǎng)膜病變，肝臟介導(dǎo)的遺傳病，神經(jīng)性遺傳疾病如亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease）。
我們祝愿Spark的血友病基因療法最終能夠達到成功的終點，造福更多的患者。但是對于基因治療，血友病并不是終點線，這只是一個起跑線。
參考資料
[1] Gene Therapy Is Curing Hemophilia
[2] Blood disease that plagued Europe’s royal families might be treatable using gene editing
[3] A Spark Ignites a Genetic Cure for Hemophilia
[4] Why Gene Therapy Caused Leukemia In Some 'Boy In The Bubble Syndrome' Patients
[5] Successful transduction of liver in hemophilia by AAV-Factor IX and limitations imposed by the host immune response
[6] Adenovirus-Associated Virus Vector–Mediated Gene Transfer in Hemophilia B
[7] 維基百科
來源：藥明康德（微信號 WuXiAppTecChina）
