發(fā)布日期：2017-07-21

也許你并不知道，你身體里最勤勞也是最疲憊的器官就是它——肝臟。雖然只有大約 2 公斤的重量，但它的角色卻至關(guān)重要，去除毒素、儲存糖原、分泌蛋白質(zhì)，它樣樣在行，可是如果有一天它罷工了呢？

許多疾病，如肝硬化和肝炎，都可能導(dǎo)致肝功能的衰竭。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，到 2030 年，我國的慢性肝炎死亡人數(shù)可達(dá)1000萬例——肝炎，真的成了一種“無聲的疫情”。

當(dāng)前，中國估計有 9000 萬慢性乙肝患者，其中 2800 萬人需要治療， 700 萬人因嚴(yán)重肝臟疾病和癌癥發(fā)病風(fēng)險需要緊急治療。中國慢性丙肝患者感染者約為 1000 萬人，其中 250 萬人急需治療。而相對于肝病患者巨大的需求量，供體肝臟數(shù)量可以說是微乎其微。

盡管肝臟具有強(qiáng)大的再生功能，活體肝移植的危險性也不容忽視，目前世界范圍內(nèi)已經(jīng)有捐肝者死亡的案例，同時接受肝移植的患者常常伴隨一定的免疫排斥反應(yīng)。

為了解決供體短缺的問題，麻省理工學(xué)院、洛克菲勒大學(xué)和波士頓大學(xué)三校合作，將三種細(xì)胞鑲嵌在生物可降解的支架中，合成了“人造肝”的基本單元。將“人造肝”小單元“植”入肝臟受損的小鼠腹部后，這個小單元擴(kuò)增了高達(dá) 50 倍，并完全具備正常肝組織的功能！此項(xiàng)研究發(fā)表在 7 月 19 日《科學(xué)》子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上。

目前，這項(xiàng)研究的移植體初始細(xì)胞主要來自因冷藏太久而不適合移植的人類肝臟。研究者也在探索移植體初始細(xì)胞的最佳來源，其他的可能性也包括從患者自身肝臟提取細(xì)胞，最終再次植入患者體內(nèi)，這將避免強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生的肝細(xì)胞也將是途徑之一。

圖丨形成小葉狀微結(jié)構(gòu)的“人造肝”

“器官永遠(yuǎn)是供不應(yīng)求，我們的目標(biāo)是有一天能夠使用這種技術(shù)幫助患者進(jìn)行器官移植”，本實(shí)驗(yàn)的研究者之一、麻省理工學(xué)院電子工程與計算機(jī)科學(xué)系教授，醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所教授 Sangeeta Bhatia 表示。

這不僅是肝病重癥患者的福音，對于很多慢性肝病患者來說，這更是天大的喜訊，因?yàn)橐话銇碚f，這些患者并不具備肝臟移植的資格。

“這些慢性肝病患者永遠(yuǎn)都不會成為移植手術(shù)的候選人，但是他們卻同樣經(jīng)受著肝病的折磨，對于這部分人群，如果能有個小型的“人造肝”來協(xié)助肝臟功能，想象一下這將是多么令人興奮！。”

圖 | 該項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人之一、麻省理工學(xué)院電子工程與計算機(jī)科學(xué)系教授、醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所教授 Sangeeta Bhatia

肝臟再生

事實(shí)上，目前可植入式肝臟的研究是在Bhatia實(shí)驗(yàn)室之前工作的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。她改進(jìn)了支架的形狀和大小，使其更便于植入小鼠的腹部。植入的肝細(xì)胞在小鼠體內(nèi)可以接收血液供應(yīng)，參與循環(huán)系統(tǒng)，行使正常的肝臟功能。

但是，這些植入的“人造肝”只有不足100萬個肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝臟中行使關(guān)鍵功能的細(xì)胞）。一個健康的人類肝臟大約有1000億個肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，Bhatia認(rèn)為，如果能夠達(dá)到這個數(shù)量的10-30%，肝病患者就會得救了。

為了提高肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，研究者決定利用肝臟的一個關(guān)鍵特征——再生。“肝臟是唯一一個可以再生的器官，更了不起的是，肝臟可以通過成熟細(xì)胞分裂，而不需要其他的干細(xì)胞參與。”Bhatia說到。

圖丨 “人造肝”接種體系的建立

Bhatia的團(tuán)隊(duì)通過與波士頓大學(xué)的Christopher Chen教授合作，設(shè)計了一種由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞組成的“人造肝”基本單元。

首先，他們使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞與纖維母細(xì)胞結(jié)合形成球狀的類器官，再將內(nèi)皮細(xì)胞設(shè)計成束狀的結(jié)構(gòu)，將這兩部分結(jié)構(gòu)按一定的規(guī)律組合嵌入纖維蛋白。一旦將其植入小鼠體內(nèi)，“人造肝”單元將會接收到周圍環(huán)境中信號刺激進(jìn)行再生——內(nèi)皮細(xì)胞生成血管，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生增殖，經(jīng)過11周的時間，“人造肝”最終擴(kuò)增了50倍！

“這個想法就像是你在種器官，”Bhatia說，“真正讓人興奮地是，再生的組織與人體的肝臟結(jié)構(gòu)十分相似。”

那么，接下來的問題就是，這些類器官到底是不是中看不中用呢？

功能齊全

在這個疑問下，研究者們又與來自洛克菲里大學(xué)的病毒學(xué)教授Charles Rice進(jìn)行合作，將“人造肝”植入患有酪氨酸血癥的小鼠體內(nèi)，并使用可以誘導(dǎo)肝臟修復(fù)的藥物進(jìn)行處理。（酪氨酸血癥是一種酪氨酸代謝異常引起的疾病，慢性患者可引起肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，目前唯一有效的治療方法是早期肝移植手術(shù)。）如研究者所愿，小鼠產(chǎn)生了肝臟再生信號。當(dāng)然，這也是研究者未來希望在人體試驗(yàn)中看到的現(xiàn)象。

肝臟在整個人體中具有數(shù)百種功能，大多數(shù)與新陳代謝的調(diào)節(jié)、有害物質(zhì)的解毒以及膽汁的產(chǎn)生有關(guān)。測試顯示，在宿主小鼠體內(nèi)，移植的人類肝臟具備以上示例的所有功能。

圖丨健康肝臟與肝硬化

“這項(xiàng)工作非常有創(chuàng)意，”盡管并沒有參與研究，來自索爾克研究所的分子生物學(xué)教授Inder Verma對此給予了高度評價，“僅僅是原代肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的組合，就能最終完成 50 倍的擴(kuò)增，這實(shí)在是讓人眼前一亮，同樣也為其他的類器官培養(yǎng)提供思路。”

更有趣的是，研究者同時發(fā)現(xiàn)，在移植后，人造肝甚至開始形成細(xì)小的膽管前體，要知道這可不是他們設(shè)計好的。“我們的下一步將研究這是怎么形成的，是否可以使其更快更有序的發(fā)生，以及它們是否具有功能，”Bhatia表示。

古語云：種瓜得瓜，種豆得豆?，F(xiàn)在看來“種肝得肝”似乎也并不遙遠(yuǎn)，患者體內(nèi)的一個細(xì)胞就可以生成一個所需的器官——未來“人造肝”的出現(xiàn)和應(yīng)用必將從根本上解決供體短缺的問題，肝病患者將不再需要遙遙無期的等待。

-End-

參考文獻(xiàn)

http://news.mit.edu/2017/engineered-liver-tissue-expands-after-transplant-0719

http://stm.sciencemag.org/content/9/399/eaah5505

http://www.wpro.who.int/china/mediacentre/releases/2016/20160727-china-world-hepatitis-day/zh/

來源：DeepTech深科技（微信號 mit-tr）