發(fā)布日期：2017-07-24

日前，美國前總統(tǒng)奧巴馬罕見地在推特上寫道：“約翰·麥凱恩是一名美國英雄，也是我見過的最勇敢的斗士之一。癌癥根本不知道它面對的是怎樣一名對手。約翰，讓癌癥見鬼去吧！”不到24個小時，這條推文收獲了150萬個“贊”。

麥凱恩是奧巴馬在2008年美國大選中的競選對手。一天前，他的辦公室向外界宣布，這名80歲的老人患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，一種最為常見，極具侵襲性的腦部腫瘤——很多人在確診時，腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到了腦部的多個區(qū)域，因此無法通過手術(shù)來完全移除。由于目前沒有能有效控制這種疾病的療法，一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，在手術(shù)后病情復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，大概只能活上6個月。

《科學(xué)》官網(wǎng)認(rèn)為這一研究的發(fā)現(xiàn)有望加速用CAR-T療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)程（圖片來源：《科學(xué)》）

巧合的是，昨天，《科學(xué)》子刊《Science Translational Medicine》刊登了一篇論文，介紹了一種用T細(xì)胞療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的策略。發(fā)表之后，這篇論文立刻得到了大量關(guān)注——這款療法正是在不久前刷爆整個醫(yī)藥人朋友圈的CAR-T療法，它的研究人之一是CAR-T療法的先驅(qū)Carl June教授。

這個研究團(tuán)隊(duì)的成員之一是CAR-T療法先驅(qū)Carl June教授（圖片來源：MIT Technology Review）

先簡單介紹一下CAR-T這種T細(xì)胞療法。我們知道，T細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)里的戰(zhàn)士。它們沖鋒陷陣在免疫反應(yīng)的第一線，有能力對細(xì)胞進(jìn)行殺傷。而這些T細(xì)胞的潛在目標(biāo)之一，就是癌細(xì)胞。

為了加強(qiáng)T細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷效果，科學(xué)家們開發(fā)出了一種全新的療法：他們先從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，然后利用生物工程的手段改造這些T細(xì)胞，使它們表達(dá)“嵌合抗原受體”（chimeric antigen receptor，縮寫為CAR）。這些受體能特異性地找到癌細(xì)胞表面的抗原，幫助T細(xì)胞識別。另外，在T細(xì)胞識別了癌細(xì)胞后，這些受體還能對T細(xì)胞進(jìn)行激活，加強(qiáng)它們的活性。隨后，這些經(jīng)過改造的T細(xì)胞在體外不斷擴(kuò)增為一支大軍，并最終輸回患者體內(nèi)，向腫瘤發(fā)起進(jìn)攻。

換句話說，“CAR”就好象是T細(xì)胞人手一張的通緝令。它們看到癌細(xì)胞時，就會毫不留情地展開攻擊。

CAR-T療法的一般操作流程（圖片來源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center）

CAR-T療法的理念自提出后，便得到了諸多專家們的一致看好。幾周前，美國FDA的一個評審委員會以“10：0”的投票結(jié)果，一致支持諾華（Novartis）公司的CAR-T療法上市。這也意味著史上首款CAR-T療法，極有可能在今年問世。

然而由于CAR-T療法本身的幾塊短板，幾乎沒有人想到它有望治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。首先，它需要從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，再進(jìn)行改造。如果患者T細(xì)胞的活性不強(qiáng)，CAR-T療法的效果也會打個折扣。不幸的是，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者，正屬于這一范疇。

其次，CAR-T療法的一個潛在副作用是神經(jīng)毒性。這一副作用會與病發(fā)于大腦的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生怎樣的關(guān)聯(lián)，誰都不知道。

第三， 目前來看，CAR-T療法還局限于白血病、淋巴瘤的治療，它們屬于“血液腫瘤”的范疇，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等“實(shí)體腫瘤”有著明顯的區(qū)別。在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域，我們還沒看到極具說服力的數(shù)據(jù)，支持CAR-T療法的效果。

因此，你可以想象，當(dāng)Carl June教授與他的合作伙伴們在《科學(xué)》子刊上發(fā)表用CAR-T療法嘗試治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的論文時，讀者們有多么驚訝！

這項(xiàng)研究發(fā)表在了《科學(xué)》子刊《Science Translational Medicine》上（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

就像前面說的那樣，CAR-T療法里，科學(xué)家們需要改造T細(xì)胞，讓它們識別癌細(xì)胞表面的抗原。對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來說，這一潛在的抗原是EGFR蛋白的一種突變類型EGFRvIII，它是人類腫瘤上最為常見的EGFR變異。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，EGFRvIII的表達(dá)與疾病的預(yù)后直接關(guān)聯(lián)——表達(dá)量越高，預(yù)后就越差。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究人員們招募了一批表達(dá)EGFRvIII，且病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。利用這些患者體內(nèi)的T細(xì)胞，研究人員開發(fā)出了CAR-T-EGFRvIII療法，特異性地針對患者的癌細(xì)胞。

初步的結(jié)果讓研究人員感到滿意。他們發(fā)現(xiàn)，這款療法的安全性不錯，沒有嚴(yán)重的副作用產(chǎn)生。另外，針對EGFRvIII的T細(xì)胞，也不會認(rèn)錯人，去識別人體內(nèi)正常的EGFR蛋白。作為一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)，這正是研究人員期盼的結(jié)果。

安全性靠譜，那么這款療法的療效究竟怎么樣呢？由于沒有辦法直接評估這些經(jīng)過改造的T細(xì)胞是否進(jìn)入大腦對癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷，研究人員們只能用間接的方法，來檢測患者腦部的EGFRvIII是否出現(xiàn)了降低。在10名接受T細(xì)胞輸注的患者中，有7名后續(xù)接受了腦部手術(shù)，這也讓研究人員得以獲取腦部的樣本，用于比較。研究發(fā)現(xiàn)，這7名患者中，有5名患者的EGFRvIII表達(dá)水平有較為明顯的下降，從一定程度上支持了CAR-T-EGFRvIII療法的效果。

一些患者的EGFRvIII水平在CAR-T治療后，出現(xiàn)了下降（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

上文中我們也提到，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的病情一旦復(fù)發(fā)，往往就只有6個月可活。在這項(xiàng)研究里，接受治療的10名患者，其中位數(shù)存活期約為8個月，有小幅提升。不過研究人員也指出，考慮到患者群體之小，該研究中的臨床療效并不作數(shù)。確切的療效還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

該療法目前在總生存期的延長上還作用有限（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

作為一項(xiàng)早期試驗(yàn)，這項(xiàng)研究的意義在于支持了用創(chuàng)新T細(xì)胞療法治療難治腦部腫瘤的可能性。在這篇論文里，之前關(guān)于CAR-T療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤三個問題，都得到了一定程度的解答：即便是T細(xì)胞活性受影響的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其T細(xì)胞也足以用來生產(chǎn)CAR-T療法；這款療法的安全性有較好的保障；在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療中，研究人員也看到了可喜的跡象。

以PD-1通路抑制劑為代表的腫瘤免疫療法后，CAR-T療法正在掀起一場癌癥治療的全新風(fēng)暴。我們期待讀到更多好消息，也祝愿更多創(chuàng)新療法能夠問世，徹底減少癌癥對人類的威脅。

來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯