發(fā)布日期：2017-07-25
近年來，裸鼴鼠、大象和弓頭鯨引起了癌癥研究者的注意。乍看之下，這三種動(dòng)物幾乎毫無相似之處：裸鼴鼠這種嚙齒類動(dòng)物住在地下；大象于陸地漫步；弓頭鯨在海中遨游，但這三者確有相似之處。首先，它們的壽命都相對(duì)較長(zhǎng)：裸鼴鼠可以活過三十歲，壽命比大多數(shù)同體型的物種長(zhǎng)得多；有些大象最長(zhǎng)能活七十年；弓頭鯨的平均壽命則長(zhǎng)達(dá)兩個(gè)世紀(jì)。
其次，這三個(gè)物種基本都對(duì)癌癥免疫。人們常常會(huì)忘記，動(dòng)物和我們一樣，也在與癌癥殊死搏斗。近幾年，研究人員意識(shí)到，研究不同物種的癌癥或許能有所收獲，這也開辟了一個(gè)名為比較腫瘤學(xué)（comparative oncology）的新領(lǐng)域。比如，一篇2015年的綜述中提到，狗患癌癥的概率比人類高十倍，而裸鼴鼠、大象和弓頭鯨則“似乎對(duì)癌癥完全免疫”。
研究人員認(rèn)為，補(bǔ)全這張“患癌風(fēng)險(xiǎn)圖譜”能為癌癥的遺傳基礎(chǔ)提供彌足珍貴的新見解。
由動(dòng)物理解疾病
科學(xué)家從寵物身上得來的數(shù)據(jù)已經(jīng)證明，這種研究方法行之有效。研究者寫道：“給狗配種無意中形成了一種高危繁殖模式，通過這種方式生下的狗患上該品種特有疾病的幾率較大。”同時(shí)，許多純種狗的遺傳變異受限，降低了研究者找出癌癥相關(guān)基因的難度。而且狗的壽命較短，生理機(jī)能也和人類相似。因此，想要評(píng)估針對(duì)癌癥預(yù)防及治療的新研究方法是否有效，以狗為實(shí)驗(yàn)對(duì)象效率更高。杜克大學(xué)專攻癌癥生物學(xué)的 Michael Kastan 教授告訴 The ASCO Post ：“寵物（主要是狗）會(huì)因衰老患上腫瘤。近年來，學(xué)術(shù)界再次對(duì)此產(chǎn)生了興趣，因?yàn)檫@類癌癥與人類癌癥有很多共性。”一項(xiàng)2013年的研究得出結(jié)論：犬類乳腺癌與人類乳腺癌的相似之處證明，以犬類為模板篩查某些癌癥并識(shí)別其生物標(biāo)志物是可行的。
2013年出版的《共病時(shí)代》（Zoobiquity）也許會(huì)讓有意探索癌癥風(fēng)險(xiǎn)圖譜的研究者深受鼓舞。其作者 Barbara Natterson-Horowitz 是加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的心臟病學(xué)家。她認(rèn)為，研究人員應(yīng)該通過進(jìn)化的視角，由類人物種入手，尋找治療疾病的方法。Natterson-Horowitz 認(rèn)為，獸醫(yī)和醫(yī)生各干各的、缺少合作，這并不明智，因?yàn)閯?dòng)物和人類會(huì)受到許多相同疾病——尤其是各類癌癥的困擾。
Natterson-Horowitz 還在書中寫道：“美洲虎有患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而且可能攜帶 BRCA1基因。包括很多有德系血統(tǒng)的猶太人在內(nèi)，BRCA1基因攜帶者都屬于乳腺癌高危人群。”她還表示，動(dòng)物也會(huì)得其他類型的癌癥，比如圈養(yǎng)犀牛會(huì)得白血病，受皮膚癌困擾的動(dòng)物更是種類繁多。因此，如果醫(yī)生、獸醫(yī)和野生動(dòng)物學(xué)家通力合作，也許能幫我們加深對(duì)這些疾病的理解，“甚至還可能找到治療的方法”。
幾十年來，納巴霉素一直用于預(yù)防器官移植排斥，圭爾夫大學(xué)安大略獸醫(yī)學(xué)院正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，測(cè)試這種藥物能否用來治療犬類，預(yù)防骨肉瘤這種極為兇險(xiǎn)的骨癌擴(kuò)散。研究人員希望，這些療法最終能幫助飽受折磨的骨肉瘤患者。
大象不患癌的秘密
研究某些物種不會(huì)患癌的原因同樣有用。進(jìn)化生物學(xué)家 Vincent Lynch 認(rèn)為，理解流行病學(xué)家 Richard Peto 于1977年提出的“佩托悖論”（Peto’s Paradox）是解決問題的關(guān)鍵。因?yàn)榘┌Y是由有害的基因突變導(dǎo)致的，所以細(xì)胞越多，基因突變的幾率越高。由此推論，比起小白鼠等壽命短的小型多細(xì)胞動(dòng)物，大象等壽命長(zhǎng)的大型多細(xì)胞動(dòng)物患癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，然而事實(shí)卻正好相反。舉例來說，大象的細(xì)胞數(shù)量是人類的一百多倍，其癌癥發(fā)病率卻僅為5%，相比之下，人類的癌癥發(fā)病率卻高達(dá)20%~25%（不包括因吸煙等原因而患癌風(fēng)險(xiǎn)上升的人）。
為了解開這個(gè)悖論，Lynch 和同事開始比較大象等不易患癌的大型動(dòng)物和蹄兔（一種類似豚鼠的動(dòng)物）等易患癌的小型動(dòng)物的基因組。蹄兔看似與大象毫無關(guān)聯(lián)，但卻是現(xiàn)存物種里與大象親緣關(guān)系最近的。在2016年發(fā)表于 eLife 的研究中，Lynch 和同事發(fā)現(xiàn)，大象雖然體型龐大，但卻額外進(jìn)化出了19個(gè)被稱為“抑癌大師”的 TP53 基因，這或許是大象能破解佩托悖論的部分原因。研究者認(rèn)為，這對(duì)預(yù)防癌癥至關(guān)重要，因?yàn)?TP53 基因能殺死特定細(xì)胞，來應(yīng)對(duì) DNA 損傷等多種刺激。體型比大象小得多的蹄兔只有一個(gè) TP53 基因（人類也只有一個(gè)）。
Lynch 推測(cè)，這些額外的 TP53 基因也許能縮短細(xì)胞修復(fù)各種 DNA 損傷的時(shí)間，讓細(xì)胞在程序性死亡之前重獲新生，從而降低基因突變的可能性。“你不能跳出進(jìn)化的框架理解生物學(xué)，”Lynch 說，“我們也在推進(jìn)進(jìn)化思維在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。比較腫瘤學(xué)是一個(gè)分支學(xué)科，在這個(gè)領(lǐng)域，我們必須先理解各個(gè)物種的進(jìn)化歷程，才能理解癌癥等生理過程。”
研究裸鼴鼠和盲鼴鼠的羅切斯特大學(xué)的生物學(xué)家 Vera Gorbunova 對(duì)此表示贊同。在2013年發(fā)表于 Nature 的一項(xiàng)研究中，Gorbunova 及其共同作者發(fā)現(xiàn)，一種裸鼴鼠細(xì)胞分泌的糖——透明質(zhì)酸也許能解釋該物種為什么能免受癌癥困擾。裸鼴鼠體內(nèi)的透明質(zhì)酸分子比人類和其他哺乳動(dòng)物的要大，含量也多得多。這明顯是因?yàn)?，這種“黏糊糊”的物質(zhì)能讓它們的皮膚松弛而有彈性，讓終生在地下挖洞的裸鼴鼠十分受用。研究者懷疑，高濃度的透明質(zhì)酸或許一直都在抑制細(xì)胞快速分裂、防止細(xì)胞過剩，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，從而起到抗癌的作用。Gorbunova 說：“我們或許能制定出策略，想辦法讓癌癥易感者分泌更多透明質(zhì)酸。”
將大象的抗癌機(jī)制應(yīng)用于人體似乎已曙光初現(xiàn)。研究人員已經(jīng)開始把來自大象的更多 TP53 注入人體細(xì)胞內(nèi)。Lisa Abegglen 是猶他大學(xué)的基因?qū)W家、進(jìn)化醫(yī)學(xué)的支持者，在近期研究中，她和同事已經(jīng)成功合成了許多 TP53 基因，并將其注入人類細(xì)胞。人類細(xì)胞接納了人工合成的 TP53 基因，且在研究人員觸發(fā) DNA 損傷后，人類的細(xì)胞死亡量有所增加，這能防止癌細(xì)胞擴(kuò)散。
研究人員承認(rèn)，將這些研究成果轉(zhuǎn)化為治療各種癌癥的方法還需要數(shù)年時(shí)間，更別說預(yù)防癌癥了。但研究者樂觀地認(rèn)為，或許能從抗癌動(dòng)物身上找到攻克癌癥的方法。Abegglen 說：“目前為止，我們明白了一件事，那就是所有物種都已經(jīng)進(jìn)化出了獨(dú)特的御癌機(jī)制。大象的基因能在人類細(xì)胞中正常工作，簡(jiǎn)直不可思議，但事實(shí)就是如此，真是太酷了！”
來源：環(huán)球科學(xué)
