發(fā)布日期：2017-07-27
用個(gè)性化的方法創(chuàng)建體外和體內(nèi)腫瘤模型過(guò)程，可以用于幫助確定癌癥治療藥物的選擇，增加我們對(duì)腫瘤治療反應(yīng)的理解。
精準(zhǔn)癌癥治療通過(guò)對(duì)腫瘤生物學(xué)和前沿技術(shù)的最新研究，能夠搭配抗癌藥物去識(shí)別基因改變。關(guān)于癌癥研究，Pauli等在線發(fā)表了他們利用腫瘤樣本的DNA測(cè)序和對(duì)病人的細(xì)胞模型測(cè)試的論文，揭開了開展這項(xiàng)工作的另一個(gè)章節(jié)。這項(xiàng)研究使用高通量藥物篩選來(lái)評(píng)估治療反應(yīng)模式并擴(kuò)大選擇范圍，使癌癥治療走向個(gè)性化。
Pauli 和他的同事發(fā)起了一項(xiàng)臨床研究計(jì)劃，通過(guò)對(duì)基因組中蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的DNA進(jìn)行測(cè)序，將每個(gè)病人的腫瘤組織和健康組織進(jìn)行對(duì)比，以確定可能是藥物靶點(diǎn)引起的腫瘤特異性變化。然而，作者們很快意識(shí)到，僅憑DNA序列的信息不足以有效指導(dǎo)大多數(shù)病例的治療決策。在接受測(cè)試的501個(gè)癌癥患者中，大多數(shù)屬于癌癥晚期，只有大約10%的人有基因改變，可以直接匹配使用美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的靶向制劑。這一比例包括那些通過(guò)非標(biāo)配藥物使用的腫瘤藥物，在這種藥物中，一種被批準(zhǔn)用于治療某一種腫瘤類型的藥物也能夠用于治療另一種腫瘤。
與Pauli 和他的同事的研究結(jié)果形成對(duì)照的是，研究人員正在研究的癌癥治療方案，發(fā)現(xiàn)大約40%的腫瘤使用不那么嚴(yán)格但被廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)，這些藥劑通常在臨床試驗(yàn)中使用。即使如此，對(duì)在這兩項(xiàng)研究中進(jìn)行測(cè)試的大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，由于可用的藥物治療數(shù)量有限，DNA測(cè)序結(jié)果并沒(méi)有足夠的信息能夠用于個(gè)性化醫(yī)療。
這促使Pauli等人嘗試另一種方法來(lái)識(shí)別腫瘤和藥物之間潛在的有效匹配。他們使用在體外3D細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中生長(zhǎng)的有機(jī)體，這種系統(tǒng)能保持細(xì)胞和細(xì)胞間的相互作用，以及周圍的細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用。這些從患者的腫瘤細(xì)胞中提取出的物質(zhì)，能更好地保持組織生物學(xué)特性，而不是通用型的單層細(xì)胞培養(yǎng)物。有機(jī)體為藥物敏感篩選提供了一個(gè)大規(guī)模的平臺(tái)，為能夠早日應(yīng)用于臨床提供了快速地周轉(zhuǎn)時(shí)間。
使用這種有機(jī)體，Pauli等構(gòu)建了近160個(gè)化合物的文庫(kù)并進(jìn)行測(cè)試，使他們能夠識(shí)別有效的藥物和藥物組合，從而限制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)體外將器官細(xì)胞移植到免疫缺陷的小鼠體內(nèi)，以產(chǎn)生個(gè)性化的治療模型，即“病人衍生的異種移植”(PDXs)，這是癌癥治療前評(píng)估的黃金標(biāo)準(zhǔn)(圖1)。Pauli和他的同事的研究提供了一種基于細(xì)胞器有機(jī)體的方法，使用高通量進(jìn)行藥物篩選和對(duì)來(lái)自相同器官的PDXs的藥物驗(yàn)證。
由145個(gè)樣本包括18個(gè)不同腫瘤類型，研究者從原發(fā)性腫瘤的活組織切片或轉(zhuǎn)移到其他位置的癌癥細(xì)胞組織樣本中，進(jìn)行56個(gè)器官細(xì)胞培養(yǎng)和19個(gè)PDX模型研究。對(duì)4例患者的腫瘤DNA測(cè)序、高通量藥物劑量反應(yīng)測(cè)試和PDX驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行了詳細(xì)的描述。在體外進(jìn)行了有效靶向藥物的鑒定，在二次藥物篩選試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇了最優(yōu)組合方案進(jìn)行驗(yàn)證。然而，值得注意的是，個(gè)人提出的治療方案并沒(méi)有在病人身上進(jìn)行測(cè)試，因此研究人員不能顯示他們所選的藥物在臨床上是主動(dòng)的。作者們還認(rèn)識(shí)到，在批準(zhǔn)的或?qū)嶒?yàn)藥物的“非標(biāo)準(zhǔn)化”使用仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，它限制了基于從這類精準(zhǔn)藥物平臺(tái)獲得數(shù)據(jù)的臨床測(cè)試。
通過(guò)對(duì)高通量藥物敏感性的腫瘤患者樣本進(jìn)行分析，并將其與藥物利用的基因組圖譜結(jié)合在一起，揭示在針對(duì)白血病的研究中，對(duì)化療反應(yīng)不敏感。在非標(biāo)準(zhǔn)化使用藥物條件下(在臨床試驗(yàn)之外，有生命危險(xiǎn)的人可以接觸到未經(jīng)許可的藥物)，白血病患者通過(guò)有效的藥物敏感性篩查可以收到預(yù)期的藥物組合，并且能夠承諾一個(gè)短期的反應(yīng)報(bào)告。
然而，研究者們也發(fā)現(xiàn)了一些證據(jù)，即隨著白血病在病人體內(nèi)的發(fā)展，腫瘤對(duì)經(jīng)過(guò)體外測(cè)試過(guò)的藥劑產(chǎn)生耐藥性，并且有可能對(duì)其他藥物產(chǎn)生潛在的影響，同時(shí)DNA測(cè)序揭示了與疾病進(jìn)展相關(guān)的一系列基因改變。
使用基于腫瘤的藥物篩查平臺(tái)能夠精確的預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)，它依賴于培養(yǎng)的細(xì)胞物，保留了腫瘤的復(fù)雜的分子和生物學(xué)特性。雖然癌癥DNA和轉(zhuǎn)錄特點(diǎn)在臨床前細(xì)胞模型中與患者最初的腫瘤相比是合理的，但在免疫和血管微環(huán)境中存在差異。來(lái)自抑制免疫系統(tǒng)檢查點(diǎn)的藥物，和腫瘤細(xì)胞與周圍細(xì)胞（基質(zhì)細(xì)胞）之間的相互作用的藥物，不能夠被來(lái)自于癌癥細(xì)胞的器官細(xì)胞化合物所識(shí)別。
此外，有機(jī)體通常參與外來(lái)物質(zhì)反應(yīng)基因和代謝過(guò)程基因的高表達(dá)，這些基因可能影響癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。另外，由于在臨床前模型中激活藥物分子的過(guò)程中和在人體中存在差異，因此在有機(jī)體內(nèi)觀察到的藥物反應(yīng)可能不能保證病人的反應(yīng)。此外，化合物的半衰期及其在腫瘤部位的最高濃度在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都有很大差異。
然而，盡管有這些變化，在選擇最佳的藥物篩選模型系統(tǒng)時(shí)，這些變化是至關(guān)重要的，但在Pauli等人的研究中，觀察到的藥物反應(yīng)模式在有機(jī)體和PDX系統(tǒng)之間是相對(duì)一致的。未來(lái)的技術(shù)進(jìn)步可能會(huì)提高我們預(yù)測(cè)臨床結(jié)果的能力。這些進(jìn)展可能包括機(jī)體實(shí)驗(yàn)，包括各種不同的細(xì)胞類型，例如基質(zhì)細(xì)胞，模擬體內(nèi)的微環(huán)境，以及更多的具有人類免疫細(xì)胞的人性化的免疫缺陷小鼠的PDX模型，這將有利于促進(jìn)免疫療法的研究。
我們相信來(lái)自病人細(xì)胞庫(kù)的真正潛力是研究人員用來(lái)生成大型的共享數(shù)據(jù)庫(kù)，允許研究復(fù)雜腫瘤基因組學(xué)和藥物敏感性之間的相關(guān)性,以及識(shí)別目標(biāo)藥物的組合對(duì)于某些腫瘤使用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)療法能夠更好的執(zhí)行。在選擇的單一藥物為目標(biāo)的臨床治療，由于特定基因改變通常是短暫的，而且在大多數(shù)情況下，最有效的藥物組合不能在DNA測(cè)序結(jié)果和發(fā)表的癌癥研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇。
有兩種類型的相關(guān)性分析可能會(huì)被證明是特別有洞察力，一旦有很多病例被提交，而這些合并的“大數(shù)據(jù)”就可以用于建模。第一種是對(duì)不同的行為機(jī)制進(jìn)行藥物反應(yīng)指標(biāo)的交叉比較。盡管在任何一個(gè)腫瘤中存在潛在的基因組和轉(zhuǎn)錄變異，但在樣本中具有高度相關(guān)的敏感性模式的藥物群可以錨定聯(lián)合療法。第二種方法是將藥物敏感性與腫瘤基因組學(xué)聯(lián)系起來(lái)。即使只有基因組數(shù)據(jù)可用，也可以選擇與協(xié)同效應(yīng)相結(jié)合的藥物組合。Pauli等人所描述的精確治療方法可能有助于彌合癌癥基因組學(xué)的理解與個(gè)性化治療設(shè)計(jì)的發(fā)展之間存在的鴻溝。盡管這類方法只在少數(shù)研究機(jī)構(gòu)中嘗試過(guò)，但使用一種有機(jī)的高通量篩選平臺(tái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了意想不到的藥物靶向。
這種方法允許對(duì)在臨床試驗(yàn)中評(píng)估腫瘤藥物敏感性進(jìn)行鑒定。為了促進(jìn)這種方法的更廣泛的臨床應(yīng)用，必須改進(jìn)從腫瘤樣本中建立器官的成功率，并調(diào)查腫瘤細(xì)胞的替代來(lái)源(如血液樣本)，以避免依賴于有實(shí)體瘤的個(gè)體在活體檢查時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移。隨著時(shí)間的推移，結(jié)合基因組分析，了解藥物敏感和耐藥個(gè)體的進(jìn)化過(guò)程，有機(jī)藥物篩選技術(shù)可能為晚期癌癥的最佳真正個(gè)性化、適應(yīng)性和動(dòng)態(tài)治療鋪平道路。
來(lái)源：生物極客
