發(fā)布日期：2017-07-26

美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員捕獲了第一個(gè)活躍狀態(tài)的AMPA亞型谷氨酸受體三維立體圖像。這種受體調(diào)節(jié)大腦中大部分的電信號(hào)，參與一些重要的大腦活動(dòng)，包括記憶和學(xué)習(xí)。這些發(fā)現(xiàn)于7月24日在線發(fā)表在Nature上。

谷氨酸受體的重要作用

文章的通訊作者Alexander Sobolevsky博士說(shuō)：“運(yùn)用我們的新發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在可以并且是第一次將神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸如何打開(kāi)谷氨酸受體離子通道的過(guò)程可視化。這是直接影響學(xué)習(xí)和記憶的基本過(guò)程。從90年代起，尋找它結(jié)構(gòu)的決定因素一直是分子神經(jīng)科學(xué)的主要目標(biāo)。”

大腦中的大多數(shù)信號(hào)都是由谷氨酸激活的。谷氨酸是一種神經(jīng)遞質(zhì)，激活叫做谷氨酸受體的神經(jīng)元表面蛋白質(zhì)。谷氨酸受體是多種高級(jí)認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，包括學(xué)習(xí)和記憶。AMPA受體屬于谷氨酸受體，它們?cè)诓坏揭缓撩氲臅r(shí)間內(nèi)迅速打開(kāi)和關(guān)閉，并參與大腦中的快速過(guò)程，如生物體對(duì)周?chē)h(huán)境的快速感知和反應(yīng)。

該研究捕獲的是活躍狀態(tài)的AMPA受體

此前，Sobolevsky的實(shí)驗(yàn)室破譯了單獨(dú)的AMPA受體的結(jié)構(gòu)，和與其它調(diào)節(jié)突觸連接的速度和強(qiáng)度的蛋白形成的復(fù)合物。在目前的研究中，研究人員捕捉到了正在起作用的，當(dāng)谷氨酸激活受體使離子通過(guò)它的通道，并在大腦中啟動(dòng)信號(hào)的AMPA受體。這提供了第一個(gè)關(guān)于受體介導(dǎo)大腦功能的精確見(jiàn)解。

冷凍電子顯微鏡圖（左）和三維結(jié)構(gòu)重建圖（右）顯示激活的谷氨酸受體和Stargazin形成的復(fù)合體

Sobolevksy的團(tuán)隊(duì)使用冷凍電子顯微鏡技術(shù)來(lái)研究受體，捕獲分子的二維數(shù)組并把它們組合成一個(gè)三維結(jié)構(gòu)圖像。為了冷凍在活躍狀態(tài)的AMPA受體，研究人員們將它與會(huì)打開(kāi)通道的調(diào)節(jié)蛋白Stargazin相結(jié)合。他們捕獲的圖像顯示，當(dāng)信號(hào)分子如谷氨酸存在時(shí)，AMPA受體的入口由四個(gè)單元組成，像照相機(jī)的光圈一樣打開(kāi)，并顯示它的孔隙。為了讓離子通過(guò)，受體擴(kuò)大了通道的直徑，一個(gè)專門(mén)的通道空隙內(nèi)襯把離子引進(jìn)入細(xì)胞。

AMPA受體結(jié)構(gòu)的闡明對(duì)治療多種神經(jīng)疾病有重要意義

第一作者博士生Edward C.Twomey說(shuō)“這些新的重大發(fā)現(xiàn)為我們認(rèn)識(shí)大腦主要的神經(jīng)遞質(zhì)--谷氨酸的產(chǎn)生影響。了解這些過(guò)程將影響未來(lái)在神經(jīng)退行性疾病和藥物設(shè)計(jì)中谷氨酸受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究。”

谷氨酸受體或它們調(diào)節(jié)過(guò)程的缺陷，涉及神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、Huntington病、多發(fā)性硬化癥和青光眼；精神疾病如焦慮、抑郁、精神分裂癥、藥物使用障礙；以及急性疾病如腦外傷和腦卒中。獲得有活性的AMPA受體新結(jié)構(gòu)和對(duì)激活機(jī)制的理解為開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病與谷氨酸受體功能障礙相關(guān)的治療創(chuàng)造了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的平臺(tái)。

來(lái)源：生物探索