發(fā)布日期：2017-08-02

概要：

長期以來，癌癥一直被按照其開始生長的組織而定義—— 肺、結(jié)腸和乳房，等等。但是，2017年5月23日FDA加速批準(zhǔn)全球首款不區(qū)分腫瘤組織的抗癌療法，表明抗癌藥物的測試和使用發(fā)生了劃時代的巨大的變化。該廣譜適應(yīng)癥的批準(zhǔn)針對的是擁有特定的遺傳特征的所有人，無論腫瘤細(xì)胞是在哪個組織中被發(fā)現(xiàn)的。 請繼續(xù)閱讀，了解科學(xué)技術(shù)與藥物開發(fā)如何協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)“個性化醫(yī)學(xué)”的承諾。

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2013年初，Adrienne被診斷患有壺腹癌，這是一種罕見的胃腸道腫瘤。對于Adrienne來說，這不是一個始料不及的晴天霹靂的噩耗。近十年來，她已經(jīng)認(rèn)識到她自身的基因?qū)λ焕?。慶幸的是，她不知道她的基因也幫助指出治愈的方向和方法。

Adrienne患有Lynch綜合征，這是由錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因缺陷引起的遺傳性疾病，錯配修復(fù)基因?qū)NA復(fù)制過程中負(fù)責(zé)發(fā)現(xiàn)和修復(fù)錯誤的蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼。Lynch綜合征患者發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險高達(dá)70％。具有這種缺陷的婦女在早期患有子宮內(nèi)膜癌的幾率也很高。

Adrienne首次聽說這種綜合征是在2004年年底，那時她的姐姐被診斷為結(jié)腸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌，這些是與Lynch綜合征有關(guān)的三聯(lián)癥。事實(shí)證明，Adrienne、她的姐姐和她們的母親都是有缺陷的MMR基因的攜帶者。

一年的時間里接受了兩種類型的化療，Adrienne對化療開始時有響應(yīng)，后來不再響應(yīng)。這時，她的腫瘤學(xué)家建議她考慮參加正在Johns Hopkins Kimmel癌癥中心進(jìn)行的一項創(chuàng)新性新藥試驗。那里的臨床醫(yī)生正在測試一種被稱為Keytruda的藥物，參加的都是和她一樣患有這種基因缺陷的癌癥患者。

由美國默沙東公司開發(fā)的Keytruda是一種被稱為檢查點(diǎn)抑制劑的新型癌癥免疫治療藥物，可幫助免疫系統(tǒng)識別和攻擊癌細(xì)胞。

盡管在治療皮膚癌和肺癌方面取得了顯著的成功，但是檢查點(diǎn)抑制劑并沒有在結(jié)腸癌方面產(chǎn)生相同的效果。關(guān)于為什么只有少數(shù)結(jié)腸癌患者受益，霍普金斯大學(xué)團(tuán)隊有一個理論：像Adrienne一樣，這些患者的MMR基因中存在缺陷。研究人員說服默沙東公司給他們提供藥物，并找到一個非營利組織資助，開啟了一項臨床研究來測試他們的假設(shè)。

每兩周一次，Adrienne從她位于紐約州Larchmont的家乘坐火車到巴爾的摩，在那里她被輸注Keytruda。

不到三個月的時間，她進(jìn)行了一次活檢以評估藥物是否讓其自身的免疫系統(tǒng)加足馬力去攻擊癌細(xì)胞?；顧z完成后，外科醫(yī)生走了進(jìn)來，帶給Adrienne一條令人難以置信的消息。Adrienne回憶道，醫(yī)生看著她，瞪大了眼睛說：“您知道嗎，如果沒有人告訴我您患有壺腹癌，我根本不會知道，因為什么也檢測不到。”

Adrienne不是唯一一個能夠體驗到醫(yī)生的這種戲劇性反應(yīng)的病人。臨床醫(yī)生后來報道說，免疫療法適用于各種以MMR缺陷為特征的癌癥或被稱為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的相關(guān)病癥。

在對149例對常規(guī)癌癥藥物不響應(yīng)的患者進(jìn)行的臨床試驗中，大約40％的結(jié)腸癌患者和48%的其它類型癌癥患者的腫瘤都縮小了。

Luis Alberto Diaz, Jr., MD

“結(jié)果令人難以置信！” Luis Diaz醫(yī)學(xué)博士說，他當(dāng)初在霍普金斯時設(shè)想了這個臨床試驗，現(xiàn)在他是Memorial Sloan Kettering Cancer Center的實(shí)體腫瘤部門負(fù)責(zé)人。 “事情永遠(yuǎn)不會如此發(fā)生。我的意思是80％的想法都以失敗告終。”

2017年5月23日，基于Keytruda強(qiáng)有力的臨床試驗數(shù)據(jù)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了對具有特定分子特征的患者的廣譜癌癥療法。這個“不分組織”的批準(zhǔn)可能是目前正在重新定義如何治療癌癥患者的最公開的例子。

劃時代！FDA今日加速批準(zhǔn)首款不區(qū)分腫瘤來源的抗癌療法

癌癥治療一直圍繞著腫瘤產(chǎn)生的器官——肺、乳房、結(jié)腸，等等。即使在這個“個性化醫(yī)學(xué)”廣為人知的時代，靶向遺傳畸變的藥物仍然被批準(zhǔn)用于特定器官。此外，新藥研發(fā)公司仍然需要進(jìn)行單獨(dú)的試驗以證明藥物在每個器官中的療效。

現(xiàn)在，更便宜和迅捷的基因測序不斷更新迭代，借助這些新技術(shù)，研究人員正在對癌癥進(jìn)行與以往完全不同的思考和探索。高新技術(shù)在手，他們可以更容易地對具有特定分子結(jié)構(gòu)的患者進(jìn)行靶向治療或癌癥免疫治療，從而使患者獲益。

越來越多的早期和中期臨床試驗，被稱為“籃子研究”，正在超越原發(fā)器官，適合具有特定遺傳特征的任何人參加。現(xiàn)在FDA似乎接受以遺傳學(xué)為重點(diǎn)的開發(fā)路徑，專家們預(yù)計腫瘤領(lǐng)域?qū)膶δ[瘤位置的關(guān)注發(fā)生重大轉(zhuǎn)移。

不分組織這一方法的首要目標(biāo)是使癌癥藥物開發(fā)更有效率。超越腫瘤位置的研究為加快Adrienne等患者的治療方案提供希望，否則她們可能不知道她們會從藥物中獲益。

重新定義

美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥摩爾斯癌癥研究中心的個性化癌癥治療中心主任Razelle Kurzrock醫(yī)學(xué)博士說：FDA對默沙東藥物的不分組織的批準(zhǔn)是醫(yī)藥研發(fā)歷史上的“分水嶺事件”。

Razelle Kurzrock，MD

Kurzrock博士解釋說，腫瘤學(xué)多年來一直用顯微鏡觀察來界定癌癥細(xì)胞，導(dǎo)致今天以器官為中心的分類?，F(xiàn)在，不再只看細(xì)胞的表面，腫瘤學(xué)家更多的是在細(xì)胞內(nèi)部找出究竟什么使它變得異常。

“科學(xué)地講，這是非常有道理的，” Kurzrock博士說。“你正擊中驅(qū)動癌癥的根本改變，而不是癌癥的表面外觀。” 不再是治標(biāo)，而要治本。

盡管如此，對于原發(fā)器官的關(guān)注仍然存在，即使當(dāng)醫(yī)藥研發(fā)公司們轉(zhuǎn)而設(shè)計藥物來阻止在許多腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的致癌遺傳突變。默沙東公司全球臨床開發(fā)高級副總裁Roy Baynes醫(yī)學(xué)博士、博士表示：“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念實(shí)際上正在發(fā)揮作用，但到目前為止，它主要是局限于腫瘤領(lǐng)域。真正的希望是這種基于機(jī)制的方法能夠更廣泛地轉(zhuǎn)化。”

但挑戰(zhàn)比比皆是。雖然腫瘤學(xué)家盛贊Keytruda的不區(qū)分腫瘤來源的獲批，他們也警告不要將遺傳學(xué)作為靈丹妙藥過度渲染。

Igor Puzanov, MD, MSCI, FACP

Roswell Park癌癥研究所早期臨床試驗主任Igor Puzanov醫(yī)學(xué)博士評論道：“這絕對是向前邁進(jìn)的一步，但不等于所有癌癥的確定性的解決方案。”

Puzanov博士等癌癥研究人員看來，BRAF基因是不區(qū)分腫瘤來源的藥物開發(fā)的一個美中不足的例子。BRAF突變在癌癥中普遍存在，最常見于黑素瘤、結(jié)腸癌和甲狀腺癌。當(dāng)BRAF抑制劑維莫拉本（vemurafenib）被發(fā)現(xiàn)時，研究人員希望該分子能夠殺死這三種癌癥患者中的任何一種癌細(xì)胞。

結(jié)果呢，沒有！特異性阻斷BRAF V600E突變的維莫拉本在皮膚癌方面表現(xiàn)非常出色，羅氏在2011年獲得了該藥物治療黑色素瘤的批準(zhǔn)，但幾乎沒有任何結(jié)腸癌患者對此藥有響應(yīng)。研究人員花了好幾年的時間來理解這個差異。即使他們提出了合理的理論，BRAF抑制劑無法同時治療兩種腫瘤也都阻礙了這一領(lǐng)域向前推進(jìn)。

UCSD的Kurzrock博士認(rèn)為，基于BRAF“故事”而放棄不分組織癌癥療法是短視的。沒有癌癥藥物是萬能的。即使是維莫拉本，也只對BRAF突變黑素瘤患者中的一半有效果。針對另一半患者，還需要阻斷其它的突變。

結(jié)腸癌沒有什么不同的，Kurzrock博士說，關(guān)鍵在于找出所涉及的其它途徑，從而可以嘗試適當(dāng)?shù)慕M合療法。例如，在BRAF抑制劑中添加EGFR抑制劑，可引起結(jié)腸癌患者的響應(yīng)。

改變醫(yī)療機(jī)構(gòu)對癌癥的看法意味著克服持續(xù)數(shù)十年的心態(tài)。

“我們生活在一個研究性世界，我們對每個腫瘤進(jìn)行600個基因測序，如果您患有乳腺癌，不是肺癌，您將接受不同的診斷，” 諾華生物醫(yī)學(xué)研究所下一代診斷主管Wendy Winckler博士說。比如，乳腺癌的患者通常不測試EGFR突變，這個突變通常在肺癌中被發(fā)現(xiàn)。

Wendy Winckler, PhD

此外，對于藥物公司來說，獲得針對黑色素瘤患者的批準(zhǔn)更容易，30-45％的患者具有BRAF V600E突變，相比之下，非小細(xì)胞肺癌患者中只有1-2％的人攜帶這種突變。為了在肺癌中進(jìn)行臨床試驗，需要篩選100位患者才能找到一名可以入組的患者。“這在以前沒有發(fā)生過，” Winckler說。

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變革臨床試驗

臨床醫(yī)生希望通過改變一些臨床試驗的方式來使藥物開發(fā)更高效。

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廣泛篩選的可及性正在改變這種范式。Loxo Oncology首席執(zhí)行官Joshua Bilenker博士說：“從歷史上看，世界上進(jìn)行這種藥物開發(fā)的速度有限，主要是由于診斷。” 他指出，就在五年前，可以測試癌癥分子驅(qū)動因子的下一代基因測序儀甚至不存在。

Joshua Bilenker, PhD

“廣泛的測試就是如何找到你甚至根本不知道你在尋找的東西，” Bilenker博士說。 這正是Loxo公司最先進(jìn)的在研藥物候拉羅替尼（larotrectinib）靶向罕見突變的情況。

Loxo公司正在開發(fā)拉羅替尼，作為任何攜帶TRK基因融合的癌癥患者的治療方法，TRK基因融合在染色體分裂后在錯誤的地方重新結(jié)合時發(fā)生。Loxo公司估計，每年新診斷為晚期癌癥的患者中的1500至5,000名患者攜帶TRK基因融合，意味著遺傳性錯誤出現(xiàn)在所有癌癥的幾率不到1％。

抑制基因融合的拉羅替尼于上個月在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會年會上成為耀眼的焦點(diǎn)。研究人員展示了一項臨床研究的結(jié)果，該臨床試驗的患者是攜帶TRK融合的患有17種癌癥類型的50位兒童和成人，從罕見腫瘤到常見的結(jié)腸癌、肺癌。驚人的是：76％的患者的腫瘤縮小，該藥物對有響應(yīng)的患者在一年后依然有效。

Bilenker博士說：“我們所看到的真正的不分腫瘤的活性對我們來說有點(diǎn)令人吃驚。Loxo計劃在2018年年初申請F(tuán)DA批準(zhǔn)其藥物用于TRK融合的所有患者。”

重磅：NTRK 小分子激酶抑制劑Larotrectinib數(shù)據(jù)喜人，有望成為第一個“靶向籃子”

上個月，該生物技術(shù)公司也開始試驗下一代TRK抑制劑LOXO-195。雖然許多患者已經(jīng)表現(xiàn)對拉羅替尼的持續(xù)反應(yīng)，但癌細(xì)胞不可避免地會產(chǎn)生對靶向藥物的耐藥性。LOXO-195旨在通過做成一個大環(huán)將TRK的構(gòu)象鎖定以克服耐藥性。

另外一家公司，Ignyta Inc.，也將在明年尋求TRK融合藥物的獲批。

Ignyta對其主要化合物entrectinib采用略微不同的方法，其藥物阻斷TRK、ROS1和ALK中的融合。它計劃嘗試在2018年獲得針對TRK融合的不分組織的新藥批準(zhǔn)和針對ROS1突變肺癌患者的新藥批準(zhǔn)。

尋找信號

Loxo和Ignyta選擇的不分組織的開發(fā)途徑目前還是小眾。盡管還有其它幾個大型籃子試驗正在進(jìn)行之中，但大多數(shù)都是為了在公司進(jìn)入特定器官或組織的試驗之前找到一些療效信號。當(dāng)然，研究人員希望其中的一些研究能夠揭示具有廣泛功效的藥物。

美國國家癌癥研究所（NCI）最近宣布已經(jīng)對6,000人的腫瘤進(jìn)行了測序，作為治療選擇分子分析（Molecular Analysis for Therapy Choice，簡稱NCI-MATCH）的一部分。該研究于2015年8月開始招募患者，目的是將腫瘤具有特定分子特征的任何一位患者與21種藥物或藥物組合中的一種進(jìn)行匹配。

 

Barbara A. Conley, MD

NCI癌癥診斷計劃副主任Barbara Conley醫(yī)學(xué)博士負(fù)責(zé)監(jiān)督NCI-MATCH研究。她表示，到目前為止，招募的患者中約有19％的人已找到了匹配的藥物或藥物組合，其中半數(shù)以上有罕見的癌癥。

試驗的目的是找出判斷靶向療法是否有效的信號。還有待觀察的是，這些信號是表明擁有共同突變的患者中的廣泛應(yīng)用還是建議在特定器官中的功效。 Conley博士說：“將會有一些驅(qū)動要素如此強(qiáng)大，以致于他們能夠?qū)Ω鞣N腫瘤促使響應(yīng)并使患者獲益，” 但是她預(yù)期對個別器官的響應(yīng)可能更為普遍。

與此同時，諾華公司在過去的幾年的時間里一直在運(yùn)行它所謂的簽名試驗（Signature trials），類似地將患者與其中一種靶向治療相匹配。

諾華公司北美腫瘤臨床研究主管Richard Woodman先生說，簽名試驗自2013年推出以來，諾華公司研究了超過600例患有15種癌癥并接受了一系列實(shí)驗化合物的患者。

下一波浪潮

展望未來，研究人員看到不分組織藥物批準(zhǔn)的幾個機(jī)會。每個人都指出，高腫瘤突變負(fù)擔(dān)，對癌細(xì)胞中基因突變數(shù)量的一種量度，據(jù)信與對Keytruda等檢查點(diǎn)抑制劑的陽性反應(yīng)有關(guān)。

研究人員還有興趣探索PARP抑制劑，該類抑制劑阻斷有助于修補(bǔ)腫瘤DNA的酶，已被批準(zhǔn)用于治療BRCA突變型卵巢癌，可廣泛有效地對抗所有BRCA突變的癌癥。進(jìn)行中的試驗研究靶向HER2的乳腺癌療法是否可以對其它HER2突變腫瘤有效。

Loxo公司的Bilenker博士說：“未來世界里，廣泛的測序分析將被用于幾乎所有常規(guī)的癌癥治療，以找到可以幫助發(fā)現(xiàn)正確治療選擇的任何信息。”

FDA似乎為基于遺傳學(xué)開發(fā)藥物的新途徑開辟道路。局長Scott Gottlieb醫(yī)學(xué)博士上個月在向參議院小組委員會作證時說，該機(jī)構(gòu)今年將出臺一項新政策，“將解決針對靶向藥物的問題，以及如何簡化針對遺傳變異導(dǎo)致的罕見病的藥物開發(fā)，這些疾病都具有相似的遺傳指紋，即使臨床表現(xiàn)略有不同。”

不管接下來發(fā)生什么，Adrienne等罕見突變患者都感謝最近的醫(yī)藥研發(fā)進(jìn)展。Adrienne于2016年4月停止使用Keytruda治療，一年多了仍然無腫瘤復(fù)發(fā)。鑒于她的基因組成，她知道她的癌癥可能會“卷土重來”。 但是，她很放心，無論什么疾病，她都可以得到已獲批的有效藥物的幫助。

這種放心不僅僅是關(guān)于她自己的未來。Adrienne有四個女兒，其中三個女兒已被檢測為Lynch綜合征陽性。她說：“我可以面對幾乎確定的死亡，我已經(jīng)做到了，而且我會告訴你我早就準(zhǔn)備好了。但是我的孩子處于危險之中的事實(shí)是最糟糕的?，F(xiàn)在，這個糟糕的事實(shí)讓藥物試驗和神話般的結(jié)果對我來說更加富有意義。”

參考資料

Cancer, redefined（作者：Lisa M. Jarvis，發(fā)表時間：2017年7月3日）

圖片來源：原文、公司官網(wǎng)、等

來源：藥時代（微信號 DrugSNS）