發(fā)布日期：2017-08-07

近日，中國科學(xué)院昆明動物研究所腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)學(xué)科組與四川大學(xué)合作，研究發(fā)現(xiàn)HUWE1通過泛素化降解H1.3維持卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，揭示HUWE1功能調(diào)節(jié)極有可能是藥物治療的潛在靶標(biāo)，為卵巢癌的發(fā)病機(jī)制和臨床治療提供了新的研究方向，該研究成果發(fā)表在Cancer Research上。

卵巢癌是造成女性死亡的第五大腫瘤。由于其發(fā)病位置的隱蔽性，以及缺乏有效的早期檢測指標(biāo)，導(dǎo)致卵巢癌致死率居于所有婦科腫瘤之首，對女性生命造成嚴(yán)重威脅。最新研究數(shù)據(jù)表明，惡性程度高的卵巢癌病人五年生存率甚至低于30%。然而到目前為止，卵巢癌的發(fā)病機(jī)理尚未完全清楚，因此對卵巢癌發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制進(jìn)行更深入的研究極有必要。

泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，且HECT E3泛素連接酶越來越成為腫瘤治療的靶點(diǎn)。HUWE1是一種3‘末端含HECT結(jié)構(gòu)域的E3泛素化連接酶，分子量為482kDa。HUWE1通過調(diào)節(jié)其底物的穩(wěn)定性，控制著細(xì)胞內(nèi)大量與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的生物學(xué)過程，例如DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞增殖、凋亡、分化以及細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)等。目前關(guān)于HUWE1是抑癌基因還是原癌基因仍存在很大爭議，這可能取決于腫瘤類型。據(jù)報(bào)道在大約70%的卵巢癌中HUWE1表達(dá)上調(diào)，但具體作用不明。

昆明動物所和四川大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)，HUWE1敲除抑制正常卵巢上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，但并不影響細(xì)胞存活和凋亡；此外在腫瘤形成后敲除HUWE1，腫瘤生長受到明顯抑制。在HUWE1功能缺失的細(xì)胞中，組蛋白H1.3表達(dá)升高，同時(shí)H19表達(dá)受到抑制。在細(xì)胞中沉默H19可模擬HUWE1敲除出現(xiàn)的表型，若同時(shí)敲降組蛋白H1.3能夠在一定程度上援救H19的表達(dá)以及HUWE1敲除出現(xiàn)的表型。在人卵巢癌細(xì)胞中誘導(dǎo)敲降HUWE1，能夠重復(fù)在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到的結(jié)論。在機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)HUWE1可結(jié)合并且泛素化組蛋白H1.3，并導(dǎo)致H1.3被蛋白酶體降解。這些結(jié)果證明了HUWE1是維持卵巢癌發(fā)生和發(fā)展必需的。

昆明動物所研究員趙旭東和四川大學(xué)教授鄒方東為文章通訊作者，昆明動物所、四川大學(xué)聯(lián)培博士研究生楊東、昆明動物所博士研究生孫彬及廣州市婦女兒童醫(yī)療中心張曉紅為文章共同第一作者。該研究得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金及云南省高層次人才項(xiàng)目的支持。

來源：昆明動物研究所