發(fā)布日期：2017-08-09
如果某天你突然發(fā)現(xiàn)，那個(gè)你以為一直要致你于死地的人其實(shí)是在保護(hù)你，你會(huì)怎么想？就像《哈利波特》第一集里斯內(nèi)普教授在魁地奇比賽中為哈利波特念咒語(yǔ)的情景一樣。
現(xiàn)在看來(lái)，阿爾茲海默氏病領(lǐng)域極有可能上演這一幕。
1906年，德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer在一個(gè)因癡呆癥死亡的女性大腦中發(fā)現(xiàn)了異樣，她的大腦組織中布滿斑塊并糾結(jié)在一起。[1]從此，這個(gè)疾病就以這個(gè)科學(xué)家的名字命名了，它就是鼎鼎大名的阿爾茲海默氏病。
直到1960年代，英國(guó)科學(xué)家Martin Roth才發(fā)現(xiàn)癡呆程度與斑塊和神經(jīng)糾結(jié)程度有關(guān)。1984年，科學(xué)家在阿爾茲海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)了β淀粉樣蛋白，隨后，學(xué)界在β淀粉樣蛋白和阿爾茲海默病之間建立了聯(lián)系。1988年，在英國(guó)求學(xué)的Claude Wischik從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白，首次證明Tau蛋白可能是導(dǎo)致癡呆的原因。[2]
左：正常大腦，中：輕度認(rèn)知障礙患者大腦，右：阿爾茲海默癥患者大腦
然而，近30年來(lái)，主流學(xué)界一直堅(jiān)持認(rèn)為，「聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的元兇」。他們的結(jié)論主要來(lái)自于以下三個(gè)現(xiàn)象[3]：①β淀粉樣蛋白代謝相關(guān)基因突變引起β淀粉樣蛋白過(guò)度產(chǎn)生，導(dǎo)致家族性阿爾茲海默癥的發(fā)生；②β淀粉樣蛋白基因位于21號(hào)染色體，21三體綜合征因?yàn)槎喑鲆粋€(gè)β淀粉樣蛋白基因拷貝，最終導(dǎo)致阿爾茲海默癥樣病理改變和認(rèn)知損害；③β淀粉樣蛋白基因上一個(gè)位點(diǎn)的突變，可明顯減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)量，并阿爾茲海默癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。
以上種種，讓「β淀粉樣蛋白假說(shuō)」成為這個(gè)點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。
基于這一假設(shè)，各大制藥巨頭投入了數(shù)十億美元，企圖研發(fā)出治療阿爾茲海默癥的藥物。然而，據(jù)Adis R&D統(tǒng)計(jì)（如下圖所示），僅在1998到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默癥的藥物[4]，僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準(zhǔn)。然而，無(wú)一例外，這123種藥物沒(méi)有一種能夠治愈阿爾茲海默癥，甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到。
1998年-2014年阿爾茲海默癥藥物研發(fā)分布圖
盡管華爾街表示，他們對(duì)「β淀粉樣蛋白假說(shuō)」非常有信心。但是學(xué)術(shù)界已經(jīng)有一批人對(duì)這種「毒蛋白堆積假說(shuō)」起了疑心。畢竟對(duì)于β淀粉樣蛋白到底是干啥的，科學(xué)家還知之甚少。哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院的Rudolph E. Tanzi博士和Robert D. Moir博士就是其中兩位科學(xué)家。
雖然主流的學(xué)界認(rèn)為β淀粉樣蛋白是「代謝垃圾」，在大腦中沒(méi)有任何存在的價(jià)值；但是Moir和Tanzi博士也看到，β淀粉樣蛋白大約從4億年前開(kāi)始就已存在于人體內(nèi)，并且60%的脊椎動(dòng)物身上都有它的痕跡，包括魚(yú)類(lèi)，爬行類(lèi)和鳥(niǎo)類(lèi)。而且，它還涉及對(duì)環(huán)境脅迫的響應(yīng)，以及機(jī)體炎癥的激活。他們隱隱感覺(jué)，β淀粉樣蛋白與先天免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵抗感染蛋白“抗菌肽”（身體的第一道也是最古老的一道防線）十分相似。
左：Rudy Tanzi博士 右：Robert Moir博士
于是他們?cè)谶@個(gè)方向上傾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi博士驚奇地發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白可以抑制8種臨床常見(jiàn)病原菌的生長(zhǎng)，而且它的抑菌效果與人體抗菌肽LL-37相當(dāng)，甚至在一些病原菌上效果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于LL-37。Moir表示，β淀粉樣蛋白的這個(gè)殺菌效果與青霉素相當(dāng)。[5]
這個(gè)時(shí)候Moir和Tanzi博士心里有個(gè)大大的疑問(wèn)：難道十惡不赦的「殺人兇手」大量聚集都只是為了保護(hù)我們？
接下來(lái)，他們又開(kāi)啟了長(zhǎng)達(dá)5年的研究。終于在2016年進(jìn)一步證明，β淀粉樣蛋白確實(shí)是一種抗菌肽，它可以有效防止線蟲(chóng)、小鼠和人類(lèi)神經(jīng)元組織感染真菌和細(xì)菌。這項(xiàng)工作還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們從小鼠的大腦中取出斑塊，仔細(xì)一看，這些斑塊的中央都有一個(gè)微生物。這讓奇點(diǎn)糕想起來(lái)「珍珠」的形成過(guò)程。去年，他們的這項(xiàng)重要研究成果刊登在著名期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。[6]
淀粉樣蛋白與LL-37抑菌對(duì)比
實(shí)際上，在歷史上很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，科學(xué)家都認(rèn)為由于血腦屏障等結(jié)構(gòu)的存在，大腦是無(wú)菌的。Tanzi博士在接受福布斯采訪時(shí)表示，「我們現(xiàn)在知道大腦不是無(wú)菌的，那里有細(xì)菌、病毒和真菌，還有更大的寄生蟲(chóng)，例如科學(xué)家甚至在大腦中發(fā)現(xiàn)了線蟲(chóng)。因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)，我們的血腦屏障開(kāi)始崩壞，微生物開(kāi)始入侵。」
當(dāng)微生物入侵后，β淀粉樣蛋白馬上被激活了。它立刻奮起反擊，努力阻止「敵軍」靠近大腦細(xì)胞。β淀粉樣蛋白先將入侵者粘成一個(gè)球，再形成纖維組成一個(gè)網(wǎng)。纖維網(wǎng)形成一個(gè)斑塊埋葬了這些微生物，如此一來(lái)它們無(wú)法靠近并感染腦細(xì)胞。
在Moir和Tanzi博士看來(lái)，聚集的β淀粉樣蛋白斑塊雖然最終導(dǎo)致了炎癥，和神經(jīng)細(xì)胞的死亡，不過(guò)它們真的是無(wú)心之舉，也是沒(méi)辦法的辦法。因?yàn)閹资陙?lái)，那些能降低大腦β淀粉樣蛋白含量的藥物都沒(méi)能緩解阿爾茲海默氏病。另外，他們?cè)?016年的研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦在感染沙門(mén)氏菌的48小時(shí)后，會(huì)形成β淀粉樣蛋白斑塊，重要的是這類(lèi)小鼠比那些沒(méi)有形成β淀粉樣蛋白斑塊的小鼠活的更長(zhǎng)。
在這些研究的基礎(chǔ)上，Moir和Tanzi博士大膽的提出了他們對(duì)阿爾茲海默氏病領(lǐng)和β淀粉樣蛋白的理解。他們認(rèn)為，由病毒、細(xì)菌和真菌誘導(dǎo)產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白是大腦感染后的免疫應(yīng)激反應(yīng)，β淀粉樣蛋白在大腦的細(xì)胞組織中是一個(gè)「救世主」，而非「殺戮者」。它將入侵大腦的病毒、細(xì)菌和真菌包裹，并將有害的病原體聚集成塊兒，防止它們感染傷害大腦。[7]
小鼠大腦切片中β淀粉樣蛋白對(duì)細(xì)菌感染的反應(yīng)——圖片來(lái)源于Mior博士
根據(jù)Moir和Tanzi博士的這個(gè)假設(shè)，研究人員需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵，導(dǎo)致大腦產(chǎn)生了β淀粉樣蛋白這種抗菌肽。如果我們能找到這種病原物，然后針對(duì)性的殺滅這種病原物，就有可能治愈阿爾茲海默氏病。這完全給阿爾茲海默氏病的研究打開(kāi)了一個(gè)全新的方向。
目前，Cure Alzheimer's Fund和Good Ventures Foundation這兩個(gè)機(jī)構(gòu)正在全力支持Moir和Tanzi博士團(tuán)隊(duì)的研究工作。在這兩個(gè)機(jī)構(gòu)的大力支持下，Moir和Tanzi博士正在開(kāi)展一項(xiàng)野心勃勃的「腦微生物組計(jì)劃」。這項(xiàng)研究計(jì)劃將有可能為大家解開(kāi)β淀粉樣蛋白之謎。
參考資料：
[1]H.-J. M?llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences （1998） 248: 111.
[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8
[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer's disease. Nature Reviews Disease Primers：15056
[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer's Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA
[5]Soscia, S. J., Kirby, J. E., Washicosky, K. J., Tucker, S. M., Ingelsson, M., Hyman, B., … & Moir, R. D. （2010）。 The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one, 5（3）， e9505.
[6]Kumar, D. K. V., Choi, S. H., Washicosky, K. J., Eimer, W. A., Tucker, S., Ghofrani, J., … & Moir, R. D. （2016）。 Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer's disease. Science translational medicine, 8（340）， 340ra72-340ra72.
[7]Jefferson, R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome: Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's?
來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng)
