發(fā)布日期：2017-08-11
血友病（hemophilia）是一組性聯(lián)隱性遺傳的出血疾病，其臨床上分為血友病A[凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺陷癥]和血友病B[凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺陷癥]2型，分別由FⅧ和FⅨ基因突變所致。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)和世界血友病聯(lián)盟(WFH) 1990 年的聯(lián)合會議報道,全球血友病的發(fā)病率為15/10 萬～20/10 萬，初步估算，有120-160 萬患者人群，其中血友病A 占85%,血友病B 占15%。國內(nèi)方面，根據(jù)《血友病診斷與治療中國專家共識(2013 年版)》數(shù)據(jù)，我國男性血友病A 發(fā)病1/5000，血友病B 發(fā)病率1/25000，女性血友病患者約占15-20%，以此推算中國約有血友病患者20 萬人。
血友病A/B臨床分型
友病的主要病癥表現(xiàn)以及危害主要是出血，多為自發(fā)性或輕度外傷后出血不止。因此對于血友病，首選凝血因子進(jìn)行治療。A型血友病患者可使用凝血因子Ⅷ治療，B 型血友病患者可使用凝血因子Ⅸ，而諾和諾德的凝血因子Ⅶa（a表示激活）可用于 A 型血友病，也可用于 B 型血友病。
血友病的“糧食”——凝血因子
凝血因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質(zhì)組分，它的生理作用是，在血管出血時被激活，和血小板粘連在一起并且補(bǔ)塞血管上的漏口。凝血因子部分由肝生成，可以為香豆素所抑制。為統(tǒng)一命名，世界衛(wèi)生組織按其被發(fā)現(xiàn)的先后次序用羅馬數(shù)字編號，有凝血因子Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ，Ⅻ, ⅩⅢ等，因子XIII 以后被發(fā)現(xiàn)的凝血因子，經(jīng)過多年驗(yàn)證，認(rèn)為對于凝血功能，無決定性的影響，不再列入凝血因子的編號。因子 VI 事實(shí)上是活化的第五因子，已經(jīng)取消因子VI 的命名。
凝血機(jī)制
目前上市的凝血因子產(chǎn)品有凝血因子Ⅶa、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血酶原復(fù)合物。因人凝血因子是從血漿中提取獲得，具有病毒感染的風(fēng)險，同時還受到血源的限制，隨著基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展、成熟，重組凝血因子日漸取代了人凝血因子。除此以外，重組凝血因子經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，如糖基化、融合蛋白、PEG修飾，可大幅延長作用時間，明顯減少注射次數(shù)，長效凝血因子代替普通凝血因子是必然的趨勢。
全球上市的典型凝血因子產(chǎn)品（部分?jǐn)?shù)據(jù)引自生物制藥小編）
凝血因子全球市場
2010-2015 年間，全球凝血因子供求趨于平穩(wěn)，增長率緩慢，但隨著 Biogen 的長效（Fc 融合蛋白）重組IX 因子—Alprolix 和長效（Fc 融合蛋白）重組 VIII 因子—Eloctate 的相繼獲批，凝血因子市場迅速獲得了新鮮的動力，恢復(fù)了增長模式。Alprolix 和 Eloctate 長效凝血因子能夠大大改善患者生存狀況，同時提高其依從性，相比短效產(chǎn)品具有明顯的優(yōu)勢。2016 年 Alprolix 和 Eloctate 兩個產(chǎn)品的銷售額達(dá) 8.47 億美元，Biogen 在兩年內(nèi)瓜分到 10% 的市場份額。2015 年 11 月 Baxalta 公司的 PEG 修飾的重組VIII 因子—Adynovate 獲批，2016 年6 月拜耳的重組長效凝血因子 Kovaltry 也獲批（PMDA），未來的5 年必將迎來長效凝血因子的時代。
全球凝血因子市場概況
百鍵長效凝血因子銷售額的高速增長是凝血因子市場增加的一個驅(qū)動因素，而另一個驅(qū)動因素是中國需求的急劇增加，自 2011 年我國開發(fā)凝血因子進(jìn)口以來， 我國的凝血因子市場突飛猛漲，為國際凝血因子市場的增加做了巨大貢獻(xiàn)，2016 年全球凝血因子市場達(dá) 90 億美元，其中 Baxalta 以 32% 的市場份額占據(jù)絕對的優(yōu)勢（除蓋立覆、CSL 數(shù)據(jù)來自 IMS 外，其它數(shù)據(jù)來自各公司年報）。
我國的凝血因子進(jìn)行批簽發(fā)管理，盡管重組人凝血因子Ⅶa、重組人凝血因子IX 和進(jìn)口人凝血因子Ⅷ沒有批簽發(fā)的數(shù)據(jù)，但諾和諾德公開了中國區(qū)組人凝血因子Ⅶa 的銷售額，重組人凝血因子IX 銷量很小，幾乎不對市場規(guī)模造成影響。目前，國內(nèi)有5 家企業(yè)生產(chǎn)人凝血因子Ⅷ，2016 年簽發(fā)國產(chǎn)制品 98.86 萬瓶，較 2015 年（79.26 萬瓶）增加 19.6 萬瓶，增長19.8%。2016 年進(jìn)口 68.59 萬瓶，進(jìn)口數(shù)量增加趨勢非常明顯，5 年間進(jìn)口數(shù)量擴(kuò)大了10倍。
人凝血因子批簽發(fā)量（萬瓶）
在我國，凝血因子屬于急缺藥品，因此滯銷可能性不大，如果按批簽發(fā)的產(chǎn)品全部按平均中標(biāo)價銷售，2016 年我國凝血因子市場規(guī)?？蛇_(dá) 24 億元。從 22 座城市樣本用藥數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)來自信狐藥迅）來看，各種凝血因子銷量都平穩(wěn)增長，樣本醫(yī)院市場規(guī)模從2012 年的 2.14 億元增長到 2016 年的 6.44 億元，復(fù)合增長率為 24.66%，遠(yuǎn)高于行業(yè)水平。其中進(jìn)口重組凝血因子是樣本醫(yī)院市場增長最快的一類，復(fù)合增長率高達(dá) 35.68%。
凝血因子中國市場
高收入國家將凝血因子類藥品作為社會福利免費(fèi)發(fā)放給患者使用，凝血因子產(chǎn)品供應(yīng)充足，居民人均使用量超過 4IU，患者人均使用量超過 80000IU，而中低收入國家，由于國家財力和個人收入較低，凝血因子類產(chǎn)品供應(yīng)受限，居民人均使用量低于0.5IU。2010 年中國人均使用量約為0.16 IU， 2014 年約為0.26 IU，2016年約為 0.34IU，與發(fā)達(dá)國家相差10倍。如果按發(fā)達(dá)國家現(xiàn)有的消費(fèi)水平預(yù)算，我國市場容量=20萬患者×8萬IU=160億IU，每年需求量約合8000萬瓶，市場遠(yuǎn)未飽和，因此我國凝血因子市場具有巨大的潛力。
2010 年以來，國內(nèi)血制品企業(yè)采漿量增長緩慢，主要是血液供給的不足。根據(jù)上海萊士年報顯示，我國每年血液需求量在1.2 萬噸左右，但目前產(chǎn)量（進(jìn)口+國產(chǎn)）只有 8000 噸左右，產(chǎn)能將會是國產(chǎn)人凝血因子Ⅷ的限速因素。因此市場的增長極將會是重組凝血因子。市場格局方面，我國凝血因子市場總體比較分散，集中度較低，拜耳占有最大的市場，占有率為 28%，其次是上海萊士和博雅生物。但隨著進(jìn)口凝血因子的不斷沖擊，未來市場格局必將發(fā)生較大改變，市場將會進(jìn)一步向外企集中。
綜合上述，筆者對凝血因子市場非?？春茫Z和諾德的重組凝血因子Ⅶa 外，其它的幾個重組凝血因子基本都已經(jīng)加入醫(yī)保目錄，未來 5 年，如不發(fā)生政策上的變化，我國的凝血因子市場必將高速增長，如按現(xiàn)有的市場增長率進(jìn)行預(yù)測，我國的凝血因子市場有望在 2021 年突破 50 億元人民幣。隨著國家臨床制度、審評制度的改革，國外新藥有望在中國同步于世界獲批，重組長效凝血因子也有望迅速引入中國市場，對現(xiàn)有的格局造成巨大沖擊。在此筆者弱弱地問一句：本土的同仁們，在巨大的蛋糕面前，你們準(zhǔn)備好了嗎？如不在沉默中爆發(fā)，就將在沉默中死去，多少無益，一切交給時間來裁決……
來源：藥事縱橫
