發(fā)布日期：2017-08-30
肥胖是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致包括2型糖尿病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎和癌癥等疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球共有19億人被列為超重，其中有6億肥胖患者。肥胖已經(jīng)對(duì)人類社會(huì)醫(yī)療保健造成了重大負(fù)擔(dān)。
然而，目前的藥理學(xué)治療只實(shí)現(xiàn)了相當(dāng)適度（5-8％）的體重減輕。 因此，減肥藥，仍然是未能滿足的巨大醫(yī)療需求。開發(fā)可以安全而有效地減輕體重的新型治療劑不僅意義重大，而且利潤(rùn)可觀。
科學(xué)家們最早在晚期前列腺癌患者中觀察到，患者體重減輕與血清中GDF15水平升高相關(guān)，由此提出了GDF15與體重調(diào)節(jié)之間的聯(lián)系。在動(dòng)物模型中科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，GDF15的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)體瘦、攝食量減少以及代謝指數(shù)改善等現(xiàn)象。這也讓GDF15成為治療肥胖和2型糖尿病的潛在希望。
但是之前有研究證明GDF15還涉及多種生物學(xué)功能，包括癌癥惡病質(zhì)（惡性腫瘤晚期患者出現(xiàn)的機(jī)體嚴(yán)重消瘦、貧血、厭食和全身衰弱的表現(xiàn)）、腎臟和心臟衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化以及代謝異常等。
由于GDF15這種牽一發(fā)而動(dòng)全身的復(fù)雜作用，再加上一直以來(lái)科學(xué)家們對(duì)于GDF15介導(dǎo)體重減輕的信號(hào)傳導(dǎo)和作用機(jī)制，包括相關(guān)受體，都知之甚少。這也就導(dǎo)致了利用GDF15治療肥胖的潛在價(jià)值，也就一直沒(méi)有取得大的突破。
就在今天，《自然醫(yī)學(xué)》同時(shí)刊登了來(lái)自諾和諾德（NVO）、禮來(lái)（LLY）、強(qiáng)生（JNJ）三家制藥巨頭研究人員的三篇獨(dú)立文章，明確指出GFRAL是GDF15的高親和力受體，在減少攝食和降低體重機(jī)制中發(fā)揮著核心作用。試驗(yàn)過(guò)程中研究人員敲低GFRAL表達(dá)或阻斷GFRAL與GDF15相互作用，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)食增多和體重增加，以及葡萄糖耐量異常[6-8]。
這是科學(xué)家們首次確定GDF15調(diào)節(jié)體重的核心機(jī)制和關(guān)鍵受體，為肥胖和Ⅱ型糖尿病的治療提供了絕佳的靶點(diǎn)。也就是說(shuō)，靶向增強(qiáng)GDF15-GFRAL信號(hào)通路介導(dǎo)的攝食抑制，可以有效治療飲食導(dǎo)致的肥胖。NVO相關(guān)人員表示，靶向GFRAL的藥物有望在兩到三年內(nèi)進(jìn)入診所。
JNJ研究與發(fā)展實(shí)驗(yàn)室的研究人員，首先嘗試通過(guò)皮下注射GDF15觀察對(duì)動(dòng)物模型體重的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在給予飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠皮下注射GDF15六小時(shí)后，食物攝取量開始減少，6天后觀察到食物攝取量和體重均小于對(duì)照組。
因飲食引起肥胖的小鼠在給藥后體重變化
為了進(jìn)一步觀察GDF15在更高等動(dòng)物中的作用，研究人員又向獼猴皮下注射人GDF15血清蛋白重組體（HSA-GDF15），2周后發(fā)現(xiàn)獼猴攝食減少，4周后對(duì)照組獼猴體重上升，而實(shí)驗(yàn)組獼猴體重下降。另外研究還表明，注射GDF15劑量相對(duì)越高，獼猴食物攝取和體重減少越明顯。
臨床監(jiān)測(cè)還顯示，接受治療的動(dòng)物均沒(méi)有出現(xiàn)不適的跡象，這也更加強(qiáng)調(diào)了GDF15治療肥胖癥的潛力。
GDF15究竟是怎樣發(fā)揮抑制攝食和減少體重的作用？為了尋找GDF15抑制能量攝取的胞內(nèi)受體，三個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別下了不少功夫。
JNJ研究人員利用細(xì)胞芯片技術(shù)測(cè)試了4493個(gè)膜蛋白，找到了其中5個(gè)可能與GDF15結(jié)合的“嫌疑對(duì)象”，然后利用熒光激活細(xì)胞分選系統(tǒng)逐一測(cè)試，發(fā)現(xiàn)只有表達(dá)GFRAL的細(xì)胞可以與GDF15特異性結(jié)合。
LLY團(tuán)隊(duì)則是通過(guò)免疫沉淀技術(shù)，發(fā)現(xiàn)GDF15僅與標(biāo)記GFRAL的細(xì)胞裂解物結(jié)合，且可緊密結(jié)合于高表達(dá)GFRAL的細(xì)胞。
NVO團(tuán)隊(duì)先是找到了可以表達(dá)跨膜蛋白細(xì)胞外域的2762個(gè)序列，然后通過(guò)次級(jí)免疫熒光及流式細(xì)胞儀技術(shù)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)CDF15只與表達(dá)GFRAL的細(xì)胞結(jié)合。
在鎖定GFRAL這個(gè)唯一的嫌疑之后，研究人員猜想，GFRAL或許是CDF15的依賴性受體，并在抑制攝食和降低體重過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
為了驗(yàn)證猜想，三組研究人員分別嘗試敲除小鼠GFRAL基因，在為小鼠注射GDF15后，三組結(jié)果均顯示，所有小鼠均未出現(xiàn)攝食減少和體重減輕。
與野生型小鼠未注射GDF15（黑色實(shí)心圓點(diǎn)）、野生型小鼠注射GDF15（黑色實(shí)心方塊）相比，敲除GFRAL基因（無(wú)論是否注射GDF15）都不能降低小鼠體重。
也就是說(shuō)，缺乏了GFRAL后，CDF15減肥的神奇功能就失靈了。另外，LLY團(tuán)隊(duì)還通過(guò)單克隆抗體抑制GDF15與GFRAL的相互作用，得到了相同的結(jié)論。
在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中研究人員注意到，GDF15基因32位點(diǎn)由色氨酸突變?yōu)楸彼徇^(guò)程中，與GFRAL的結(jié)合未受影響，但其介導(dǎo)的攝食抑制功能減弱。難道GDF15基因32位點(diǎn)的突變還影響了其它受體與GDF15的結(jié)合？進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GDF15與GFRAL的相互作用，還需要輔助受體RET的參與。
根據(jù)研究，GFRAL的表達(dá)在體內(nèi)受到極大的限制，到目前為止研究人員確定GFRAL的表達(dá)僅限于小鼠、靈長(zhǎng)類動(dòng)物及人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且集中在腦后部及孤束核區(qū)域。由此看來(lái)，GDF15是在輔助受體RET的參與下與GFRAL細(xì)胞受體結(jié)合，構(gòu)成了GDF15介導(dǎo)攝食抑制的完整信號(hào)通路，產(chǎn)生厭食作用從而導(dǎo)致體重降低。
這三項(xiàng)研究，均是首次揭示GDF15介導(dǎo)體重減輕的生理和細(xì)胞機(jī)制，并證明GFRAL的缺陷不利于GDF15介導(dǎo)的體重減輕、葡萄糖耐量和胰島素敏感性改善。
研究人員表示，GFRAL作為GDF15受體的確定，將推動(dòng)這一領(lǐng)域的工作進(jìn)展，包括靶向增強(qiáng)該途徑的方法。在小鼠及靈長(zhǎng)類動(dòng)物中對(duì)GDF15-GFRAL信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)，將很快應(yīng)用于臨床研究，以充分評(píng)估其治理肥胖的巨大潛力。
憑借三大制藥巨頭的實(shí)力，靶向GDF15-GFRAL信號(hào)通路的減肥藥相信很快就會(huì)到來(lái)。
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