發(fā)布日期：2017-09-29

2014年，用于治療轉移性黑色素瘤的新型聯合療法進入市場，但是經過幾個月的治療，醫(yī)師們發(fā)現進行該治療方案的所有患者幾乎最終都出現復發(fā)。為何會復發(fā)呢？來自賓州大學和Wistar研究所的研究人員給出了解答……

黑素瘤細胞的免疫熒光圖像

2014年，用于治療轉移性黑色素瘤的新型聯合療法進入市場，這種治療方案有助于延長患者的生命，但是經過幾個月的治療，醫(yī)師們發(fā)現進行該治療方案的所有患者幾乎最終都出現復發(fā)。這兩種FDA批準的藥物就是分別作為MEK抑制劑的曲美替尼和BRAF抑制劑的達拉菲尼，當時一項開放的I/II研究表明與單藥治療相比，聯合療法能夠有效提高總體反應率（ORR），但是為何之后會復發(fā)呢？

近期來自賓州大學和Wistar研究所的研究人員給出了部分解答：雖然聯合療法能阻斷癌細胞加速其生長的主要通路，但是癌細胞很聰明，它們能像車輛繞過擁堵路段一樣，繞行通過另外的路徑繼續(xù)生長和擴散。

這一研究成果公布在9月28日的Nature雜志上，文章的通訊作者之一是賓州大學生物學系終身教授郭?。╓ei Guo），他一直以來從事細胞外分泌復合體的結構及功能的相關研究，并致力于探索該復合體在腫瘤等多種疾病中的作用，是該研究領域的著名專家。

對于這項最新研究，他表示，“腫瘤細胞很聰明，一旦被阻止了第一條通路，那么就會激活其它途徑，從而導致更加具有侵襲性。”

第一條通路：BRAF

黑色素瘤是一種最具侵襲性的皮膚癌，近年來全球黑色素瘤的新增確診病例不斷上升。像其他所有的癌癥一樣，黑色素瘤是由于機體內的正常細胞累積突變，經歷轉換，導致異常生長和轉移所致。在黑色素瘤中一種最常見的突變發(fā)生于BRAF基因。

研究發(fā)現，大約一半的轉移性黑色素瘤——已經轉移到身體其他部位的侵襲性皮膚癌，是由細胞生長基因BRAF中的一個錯誤所引起的，BRAF基因編碼的是一種在MAPK/ERK通路的信號級聯中起關鍵作用的酶，如果這一基因突變，那么這一途徑就會過度激活，導致細胞生長增加，而這正是癌癥的特征。因此，科學家們開放了RAF抑制劑，希望能通過靶向這一缺陷基因來治療這些黑色素瘤，這種治療策略取得了很大的成功，但有些患者無法全面做出應答，而那些做出應答的患者幾乎不可避免地都會產生耐藥性。

為了加強BRAF抑制劑的作用，最近科學家們還開發(fā)了一類新藥來阻斷在BRAF/MEK下游發(fā)揮作用的酶：將BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯合在一起使用，能為患有晚期黑素瘤的患者通過迄今為止最好的治療選擇之一。但是如同BRAF抑制劑一樣，這種效果是短暫的。

第二天通路：PAK

幾年前，郭巍教授與他的博士后研究員Hezhe Lu希望能找到在細胞培養(yǎng)測定中比其親本更具侵襲性的耐藥黑素瘤細胞。為了揭示這種耐藥性如何出現的，他們與Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任，文章的另外一位通訊作者Meenhard Herlyn教授等人合作，分析了進行BRAF抑制劑治療，或BRAF/MEK抑制劑聯合治療前后的黑色素瘤患者的細胞系和腫瘤活檢。正如以前研究組的發(fā)現一樣，他們也發(fā)現單獨使用BRAF抑制劑的治療似乎會令MAPK通路中BRAF下游的ERK重新激活。

但是在許多對聯合治療產生抗性的細胞系和患者樣本中，研究人員都發(fā)現了不同之處：ERK沒有重新激活，相反研究人員發(fā)現了另外一條平行通路：PAK酶通路被激活了。

“我們發(fā)現在許多患者中不僅PAK被激活，而且PAK的下游靶點也被激活了，”郭教授說。

如果用PAK抑制劑治療抗聯合療法的細胞，那么就能降低癌細胞的生長能力。并且當研究人員加入PAK促進劑時，打開轉移性黑素瘤細胞系的一個PAK蛋白，他們發(fā)現細胞對MAPK通路抑制劑的抗性增強了。

PAK蛋白質能幫助黑素瘤通過幾種不同途徑的作用而迅速生長，促進細胞周期進程和抑制細胞凋亡。

有趣的是，癌癥研究人員以前曾試圖通過阻斷PAK，將其作為抗腫瘤發(fā)生機制的一種策略，但發(fā)現它似乎無法阻止黑素瘤的進展。

“也許只有當ERK通路被阻斷時，PAK才會變得‘清醒’。之前你才能通過PAK抑制劑看到效果。”

“我們的研究結果提供了一個可能的側翼策略，消除黑素瘤細胞重新連接其信號網絡的能力，”Herlyn說，“當癌癥變得聰明時，我們也要采取更聰明地行動。”

未來這一研究團隊希望能將PAK作為靶向黑素瘤腫瘤的一種補充工具，他們正在跟蹤PAK下游的一些并行途徑，確定它們的運作方式，并且在黑色素瘤治療中研究免疫治療方法。

此前，郭巍教授研究組還發(fā)現一種叫做Exo70的蛋白具有“分裂人格”，一種形式讓細胞處于嚴格控制下，而另一種形式促進了腫瘤侵襲到身體遠端部位的能力，從而為診斷癌癥擴散提供了新的可能。

原文標題

PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas

來源：生物通