發(fā)布日期：2018-06-04

　　近幾年，細(xì)胞療法研究領(lǐng)域發(fā)展迅速。僅2017年，美國(guó)FDA就批準(zhǔn)了2款CAR-T療法和1款基因療法，中國(guó)已有兩項(xiàng)細(xì)胞療法進(jìn)入了3期臨床試驗(yàn)。細(xì)胞治療在癌癥治療方面已經(jīng)顯示出巨大的應(yīng)用價(jià)值，癌癥細(xì)胞療法的快速發(fā)展，引起了醫(yī)生、臨床研究人員、藥物研發(fā)人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的熱切關(guān)注，專(zhuān)家認(rèn)為細(xì)胞療法將引領(lǐng)未來(lái)的醫(yī)學(xué)革命。

　　紐約癌癥研究所（Cancer Research Institute）是一個(gè)非盈利組織，已支持癌癥細(xì)胞療法研究65年，為繪制癌癥細(xì)胞療法研究圖譜，該組織對(duì)全球的細(xì)胞療法研究及進(jìn)展進(jìn)行了全面、細(xì)致的盤(pán)點(diǎn)，目標(biāo)是創(chuàng)建一份全面、公正、科學(xué)的研究報(bào)告，為癌癥細(xì)胞療法研究領(lǐng)域提供定量參考，并幫助利益相關(guān)者加速創(chuàng)新，協(xié)調(diào)、避免重復(fù)研究工作。5月25日，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery。

　　細(xì)胞療法數(shù)量快速增長(zhǎng)

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球正在進(jìn)行的癌癥細(xì)胞療法共有753項(xiàng)，

　　其中378項(xiàng)處于臨床前研究階段，

　　有375項(xiàng)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。375項(xiàng)細(xì)胞療法中，160項(xiàng)處于臨床I期，205項(xiàng)處于臨床II期，6項(xiàng)為臨床III期，4項(xiàng)已經(jīng)獲批上市，除2款來(lái)自美國(guó)外，另外2款分別來(lái)自韓國(guó)和意大利。

　　不得不提的是，自發(fā)布2017年統(tǒng)計(jì)報(bào)告后，數(shù)據(jù)庫(kù)增加了350項(xiàng)新細(xì)胞療法，6個(gè)月內(nèi)增加了87%（2017年9月-2018年3月），快速增長(zhǎng)的數(shù)據(jù)表明癌癥細(xì)胞治療領(lǐng)域正在高速發(fā)展。

　　下圖為部分細(xì)胞療法信息盤(pán)點(diǎn)：

部分細(xì)胞療法盤(pán)點(diǎn)

　　根據(jù)不同的作用機(jī)制，細(xì)胞療法可以分為7類(lèi)：CAR-T，TCR-T，靶向未指定的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）或腫瘤特異性抗原（TSA）的自體循環(huán)T細(xì)胞，腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TIL），基于新技術(shù)（如誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，CRISPR或γδT細(xì)胞）的T細(xì)胞，源自其他細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、干細(xì)胞）的療法。該統(tǒng)計(jì)中，將符合癌癥疫苗條件的細(xì)胞療法排除在外。

　　有趣的是，753項(xiàng)細(xì)胞療法中，有404項(xiàng)為CAR-T療法，約占54%，此外，TCR-T細(xì)胞療法、TAA/TSA（腫瘤相關(guān)抗原/腫瘤特異抗原）自體循環(huán)T細(xì)胞療法也是研發(fā)重點(diǎn)。

　　細(xì)胞療法熱門(mén)靶點(diǎn)

　　目前，細(xì)胞療法研究領(lǐng)域涵蓋了113個(gè)不同的靶點(diǎn)，其中73個(gè)正進(jìn)行臨床試驗(yàn)。研究人員根據(jù)不同靶點(diǎn)的積極治療次數(shù)進(jìn)行了排名，并按照類(lèi)型和臨床分期對(duì)前30個(gè)靶點(diǎn)的治療進(jìn)行分析，下圖展示了前30項(xiàng)細(xì)胞療法相關(guān)信息。

癌癥細(xì)胞療法前30排名

　　分析發(fā)現(xiàn)，雖然整個(gè)細(xì)胞療法研究的進(jìn)步喜人，但研究仍存在不平衡的局面。

　　目前，CAR-T療法研究的靶標(biāo)大多集中在CD19，從臨床研究分類(lèi)來(lái)看，靶向CD19的細(xì)胞療法大多數(shù)處于臨床研究階段。除CD19外，TAA / TSA是其他細(xì)胞療法的主要靶標(biāo)，并且很多進(jìn)入了臨床III期，新型細(xì)胞療法有望為該研究領(lǐng)域帶來(lái)新希望。

　　盡管靶向CD19等靶點(diǎn)的CAR-T療法已經(jīng)取得了前所未有的臨床效果，但仍有很多挑戰(zhàn)，如部分惡性血液病患者中CAR-T細(xì)胞續(xù)存時(shí)間短，實(shí)體瘤中滲透不良，腫瘤殺滅效果差等。

　　目前，科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)始著手解決相關(guān)問(wèn)題，如將細(xì)胞療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合的聯(lián)合免疫療法，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在ClinicalTrials.gov上已確認(rèn)20項(xiàng)聯(lián)合免疫療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，且都與PD-1/PD-L1抑制劑構(gòu)成組合，用于治療多種癌癥類(lèi)型，尤其是實(shí)體瘤。其中，

　　聯(lián)合Keytruda的占10項(xiàng)，

　　使用Opdivo的試驗(yàn)為6項(xiàng)，

　　使用PD-L1抑制劑Tecentriq和Bavencio的試驗(yàn)各占1項(xiàng)。

　　相信隨著研究的不斷深入，相信以上的問(wèn)題都可以得到解決，并進(jìn)一步推動(dòng)癌癥細(xì)胞療法的進(jìn)步。

　　以下為20項(xiàng)聯(lián)合療法的相關(guān)信息

細(xì)胞療法與抗PD1 / L1藥物聯(lián)合試驗(yàn)列表

　　全球細(xì)胞療法分布，中國(guó)總數(shù)居第二

　　從地理分布來(lái)看，北美（主要是美國(guó)），東亞（包括澳大利亞和新加坡）和西歐（包括以色列）是3個(gè)創(chuàng)新研究地區(qū)，分別擁有357、268和128項(xiàng)細(xì)胞療法研究。

　　美國(guó)和中國(guó)分別以344和203項(xiàng)細(xì)胞療法引領(lǐng)全球細(xì)胞療法發(fā)展，占全球所有細(xì)胞療法的73%。中國(guó)細(xì)胞療法的快速發(fā)展離不開(kāi)各研究機(jī)構(gòu)的辛勤付出，也離不開(kāi)國(guó)家政策的大力支持。

　　下圖為753項(xiàng)全球細(xì)胞療法的地理分布情況

753項(xiàng)細(xì)胞療法的全球地理分布

　　需要注意的是，與其他研究和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域不同，大多癌癥細(xì)胞療法的創(chuàng)新研究都由科研學(xué)術(shù)中心所有。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球的學(xué)術(shù)研究中心共擁有251項(xiàng)細(xì)胞療法，其中184項(xiàng)已在進(jìn)行臨床研究，下圖展示了學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)對(duì)全球細(xì)胞療法的研究貢獻(xiàn)。

學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)對(duì)癌癥細(xì)胞療法研究的貢獻(xiàn)

　　中國(guó)的203項(xiàng)細(xì)胞治療中，有125項(xiàng)（62％）由學(xué)術(shù)科研機(jī)構(gòu)擁有和開(kāi)發(fā)，而美國(guó)僅為23.0%，在這125項(xiàng)療法中，有116項(xiàng)（93％）已經(jīng)在臨床研究階段，主要靶向CD19或BCMA的CAR-T療法是研究的首選。

　　研究人員表示，大多數(shù)在中國(guó)開(kāi)發(fā)的CAR-療法并不是創(chuàng)新型療法，其性能與美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)或處于臨床開(kāi)發(fā)后期的療法相似。

　　細(xì)胞療法的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

　　盡管近期多項(xiàng)細(xì)胞療法被批準(zhǔn)，來(lái)自臨床的積極治療數(shù)據(jù)報(bào)道也，但挑戰(zhàn)依然存在。據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，目前該研究領(lǐng)域仍存在病毒載體生產(chǎn)局限性，臨床試驗(yàn)規(guī)模，實(shí)體瘤治療效果有限等3個(gè)主要問(wèn)題。

　　對(duì)此，建議采用以下不同的解決方法：

　　第一，針對(duì)病毒載體生產(chǎn)問(wèn)題，可以通過(guò)開(kāi)發(fā)非病毒載體技術(shù)，并進(jìn)行臨床評(píng)估；

　　第二，針對(duì)臨床試驗(yàn)患者規(guī)模問(wèn)題，建議采用新的臨床設(shè)計(jì)，在單個(gè)臨床研究中評(píng)估多種細(xì)胞療法和靶點(diǎn)；

　　第三，針對(duì)實(shí)體瘤治療效果問(wèn)題，建議開(kāi)發(fā)新的細(xì)胞療法，并集中于對(duì)現(xiàn)有療法無(wú)反應(yīng)，或易產(chǎn)生耐藥性的實(shí)體瘤類(lèi)型。

　　目前，全球精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展火熱，細(xì)胞療法更是層出不窮，除細(xì)胞療法數(shù)量位列第二，中國(guó)在國(guó)際精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的前沿地位已不可動(dòng)搖，希望在不遠(yuǎn)的未來(lái)，更多的先進(jìn)技術(shù)能夠走出實(shí)驗(yàn)室，走進(jìn)臨床，惠及更多疾病患者，為我國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃做出貢獻(xiàn)。

　　參考文獻(xiàn)：The global landscape of cancer cell therapy

來(lái)源：測(cè)序中國(guó)