發(fā)布日期：2019-06-20

科學家展示器官芯片。 圖片來源：Kevin Monko

　　看上去就像細胞無規(guī)則聚集在一起的一個小球，在顯微鏡下卻內有乾坤。這些實驗室中培養(yǎng)的迷你器官有十分復雜的結構：腎臟上的微小細管、大腦皮層或腸道內的精妙褶皺。

　　現在，借助3D細胞培養(yǎng)技術，科學家已經能夠在實驗室里制造出多種類器官，包括肝、胰、胃、心、腎，甚至乳腺。這些多細胞結構雖然不是真正意義上的器官，但已經成為研究人類發(fā)育和疾病的理想工具。

　　隨著科技進步，類器官技術在生物醫(yī)學研究中開辟了前沿領域。例如，該技術能對來自特定患者的細胞進行抗癌藥物測試，但仍有問題需要解決，其中包括類器官的生產、控制及其微環(huán)境分析等。

　　近日，《科學》推出特刊，對類器官的設計和應用、下一代類器官及芯片上的器官技術進行了討論。

　　“類器官的生長和發(fā)育與人體器官非常相似，但又足夠小，可以放入皮氏培養(yǎng)皿中。類器官可以讓研究人員以更真實的方式反映人體內部。但隨著它們的發(fā)展，類器官可能更難控制，而這種可變性可能會對研究的精確控制性質產生影響。”美國賓夕法尼亞大學生物工程系生物工程學家Dongeun Huh告訴《中國科學報》。

　　精妙設計

　　雖然類器官在結構上可以模仿許多臟器內部的精細結構，不過，它們和真正的人體器官有許多不同之處，其中最重要的是缺乏血管系統，而血液對于維持人體器官的生長發(fā)育和正常功能都是必不可少的。因此，類器官只能永遠處于迷你和簡單狀態(tài)。

　　類器官是由成體器官或多能干細胞衍生而來的多細胞結構。由于這些類器官反映了器官在最初數周和數月內的生長，因此能幫助研究人員識別這些過程中出現的“小故障”。

　　英國劍橋大學研究團隊借助胎盤絨毛中的細胞培養(yǎng)出了“迷你胎盤”。這種被稱為類器官的實驗模型能長期存活，具有遺傳穩(wěn)定性，還能分泌相關蛋白質和激素，與正常的孕早期胎盤十分相似，甚至在妊娠測試中呈陽性反應。它將為研究早期妊娠打開一扇窗，幫助深入探尋妊娠失敗及相關疾病發(fā)生的原因。

　　辛辛那提兒童醫(yī)院發(fā)育生物學部發(fā)育生物學家James M. Wells團隊及合作者，利用人類多能干細胞培育出腸管狀組織，并加入生長因子，成功啟動了相關基因代碼，促使細胞發(fā)育形成人類結腸類器官。移植到實驗鼠體內發(fā)育6~10周后，這一類器官的形態(tài)、結構、分子和細胞特性等都與人類結腸相似。

　　“你能看到先天性缺乏在自己眼前的培養(yǎng)皿中發(fā)生。”Wells說。

　　不過，Wells也表示，目前類器官設計面臨的挑戰(zhàn)是將細胞的復雜性以可控的方式轉化為類器官，從而實現組織功能的有序組裝和獲取。“我們一直在討論如何通過基于工程的‘描述方法’設計下一代類器官，以控制裝配、形態(tài)形成、生長和功能等。”

　　用工程“敘述”類器官

　　控制類器官發(fā)生的工程學原理在于敘述工程學的“共識主動性”。辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的Takanori Takebe表示，這個概念最早出現在昆蟲生物學中，用來解釋群居行為，是一種間接交流的形式——個體間的前后關系、環(huán)境和相互依賴的協調，受其過去行為的間接影響。

　　類器官的動態(tài)多細胞自組裝需要將這種共識主動性因子轉化為工程驅動力，而這并不是典型組織工程概念的共同目標。Takebe提到，科學家將這一概念解釋為與歷史或記憶緊密相關的自組織生物系統，即細胞群的形態(tài)發(fā)生行為不僅受到當前條件的影響，還受到之前事件的影響。

　　換句話說，生物的自組織來自于細胞間漸進的局部相互作用，這些細胞最初是由環(huán)境波動造成的無序系統，后來被正反饋放大。

　　而在生物系統中控制生物歷史（或“故事”）得益于基于多種進化工程驅動原則的整體設計策略，涉及組織工程學、合成生物學、生物制造、生物材料和計算模型等。其中，器官芯片技術是一個備受矚目的方向。

　　Huh表示，盡管類器官能比芯片器官技術更準確地建模人體，但類器官會以高度可變的方式發(fā)育，令人難以進行對照控制。

　　芯片上的器官

　　Huh的研究重點是創(chuàng)造芯片上的器官：用人類細胞制造的特殊微型裝置，模擬器官的自然細胞過程。Huh實驗室設計了一些芯片，可以模擬胎盤和肺部疾病的功能。

　　中科院大連化學物理研究所研究員、大連理工大學教授林炳承團隊，利用微流控器官芯片技術突破了人工腎模擬的限制，開發(fā)出新一代人工腎，包含腎小球、小球血管、腎小囊、腎血流、腎尿流等10種結構和功能上的仿生設計，可以完整模擬整個血液凈化過程。研究人員利用該人工芯片腎在體外鑒定出順鉑可導致腎小管毒性、阿霉素導致腎小球毒性，實現了藥物的體外腎毒性分型。

　　中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員裴端卿在接受《中國科學報》采訪時曾表示，器官芯片或許能夠取代動物實驗，成為一種頗具前景的研究手段。

　　而對類器官與芯片器官技術進行整合，或有助于類器官更好地應用于生物醫(yī)藥領域，例如對無法在人體中進行測試的場景進行測試。

　　“我們能非常精準地用芯片器官裝置控制在微環(huán)境中的細胞，并將類器官的真實生理情況與芯片器官技術的對照和復現性結合，研發(fā)出一種更先進的系統，后者能兼收并蓄兩者之長。”Huh說。

　　此外，Wells認為，下一代類器官培養(yǎng)還應重視整合關鍵細胞類型，這些細胞類型在很多器官中共享，如血管、淋巴管、神經、基質細胞和免疫細胞。在器官發(fā)生的情況下，血管細胞類型和神經細胞可以分別產生，并在胚胎器官發(fā)生期間，在接近它們正常到達的時間內被引入形成類器官。

　　這一方法能將血管引入大腦和肝臟的類器官，將間神經元和小膠質細胞引入大腦類器官，以及為腸道類器官提供一個功能性的腸神經膠質叢，控制其蠕動。

　　相關論文信息：

　　DOI:10.1126/science.aaw7567

　　DOI:10.1126/science.aaw7894

《中國科學報》 (2019-06-20 第3版 國際)

來源：中國科學報